原創(chuàng) 代天醫(yī)、黎小球 果殼

今年3月8日，全球首位接受豬心臟移植的患者在術(shù)后兩個(gè)月去世，當(dāng)時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的死亡原因。

5月4日《麻省理工科技評(píng)論》報(bào)道，移植專家稱那顆豬心臟攜帶了一種豬病毒，這有可能是導(dǎo)致患者病情惡化的原因。

圖丨technologyreview

“搖滾明星”兩個(gè)月后隕落

接受移植手術(shù)的是一位叫做大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）的57歲男性，他患有終末期心臟病，不符合人體心臟移植手術(shù)以及使用心臟輔助裝置的條件。于是，接受異種移植成了貝內(nèi)特活下去的唯一希望，根據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供的一份聲明，他在手術(shù)前一天說(shuō)：“要么死，要么做移植手術(shù)。我想活下去?！?/p>

手術(shù)在今年1月7日進(jìn)行，用時(shí)7小時(shí)。術(shù)中提供心臟的豬來(lái)自于弗吉尼亞州的一家生物技術(shù)公司Revivicor，特別之處在于，該豬經(jīng)過(guò)多種基因編輯以避免排斥反應(yīng)。

幾天后，貝內(nèi)特就可以在床上坐起來(lái)了。手術(shù)醫(yī)生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）表示新心臟工作良好，就像個(gè)“搖滾明星”，這表明基因編輯動(dòng)物的心臟可以在人體內(nèi)發(fā)揮作用并且沒(méi)有立即引起排斥反應(yīng)。

之后的幾周，移植心臟在貝內(nèi)特體內(nèi)工作得很好，沒(méi)有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象。那段時(shí)間，貝內(nèi)特可以與家人共度時(shí)光、接受康復(fù)治療，還曾坐起來(lái)與理療師一起觀看了超級(jí)碗比賽，并常聊到想回家去照顧他的狗Lucky。

但術(shù)后40天左右，貝內(nèi)特的病情開(kāi)始惡化，并最終在術(shù)后兩個(gè)月時(shí)去世。醫(yī)院發(fā)言人表示，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的死亡原因，研究人員計(jì)劃進(jìn)行詳細(xì)的分析并將結(jié)果公布。

術(shù)后的貝內(nèi)特 | UMSOM /Handout via REUTERS

豬心里藏了豬病毒

4月20日，在美國(guó)移植學(xué)會(huì)的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)上，手術(shù)醫(yī)生格里菲斯描述了發(fā)現(xiàn)豬病毒并與之抗?fàn)幍倪^(guò)程。

術(shù)后20天時(shí)，醫(yī)生在貝內(nèi)特的血液測(cè)試中發(fā)現(xiàn)了豬巨細(xì)胞病毒的跡象，但當(dāng)時(shí)數(shù)值很低，并且提供器官的豬不應(yīng)該攜帶病原體，因此醫(yī)生們認(rèn)為可能是檢驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確。到術(shù)后43天時(shí)，貝內(nèi)特狀態(tài)變差，呼吸困難且不愿與醫(yī)生對(duì)話。

這時(shí)，醫(yī)生們認(rèn)為貝內(nèi)特受到了感染，決定使用抗病毒藥物西多福韋，并輸入人免疫球蛋白抵抗感染。24小時(shí)后，貝內(nèi)特狀態(tài)好轉(zhuǎn)，但一周后再次惡化并不再有起色。

格里菲斯認(rèn)為，豬巨細(xì)胞病毒隨著豬心臟進(jìn)入了貝內(nèi)特體內(nèi)，隨后病毒感染加重并引發(fā)了患者體內(nèi)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，這導(dǎo)致豬心臟水腫、纖維化，最終出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。

豬病毒會(huì)帶來(lái)什么問(wèn)題？

豬攜帶的病原體通過(guò)移植器官傳遞給人類，這一直是異種器官移植中受到關(guān)注的問(wèn)題。

最令人擔(dān)心的情況是，豬病毒在患者體內(nèi)發(fā)生適應(yīng)性變化，然后傳播給醫(yī)生和護(hù)士，隨后引起大流行。

不過(guò)，針對(duì)貝內(nèi)特的情況，移植感染專家杰伊·菲什曼（Jay Fishman）認(rèn)為豬心臟中發(fā)現(xiàn)的這種巨細(xì)胞病毒不會(huì)感染人類細(xì)胞，不需要擔(dān)心人類之間的進(jìn)一步傳播。

問(wèn)題在于豬巨細(xì)胞病毒可能損害移植器官和接受移植的患者。兩年前，曾有研究者報(bào)道，如果移植給狒狒的豬心臟攜帶病毒，狒狒術(shù)后幾周就會(huì)死亡，而不攜帶病毒的心臟可以維持半年以上。研究者認(rèn)為，豬心臟脫離豬的身體后，其內(nèi)的病毒不再受到豬免疫系統(tǒng)的壓制，而狒狒的免疫系統(tǒng)受到藥物抑制也無(wú)法發(fā)揮作用，因此病毒會(huì)大量復(fù)制。從理論上說(shuō)，人類也可能發(fā)生類似情況。

避免豬攜帶病原體影響患者，需要嚴(yán)格的微生物監(jiān)測(cè)和報(bào)告、傳染性診斷分析的開(kāi)發(fā)、移植源動(dòng)物的繁殖和檢疫工作，包括對(duì)豬進(jìn)行檢測(cè)與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等。

為貝內(nèi)特提供心臟的豬，似乎接受過(guò)鼻部的病毒檢測(cè)，結(jié)果為陰性。但這種病毒通常潛伏在豬體內(nèi)更深處，提示未來(lái)需要更嚴(yán)格的檢測(cè)。對(duì)此，提供豬的生物技術(shù)公司Revivicor拒絕發(fā)表評(píng)論。

是失敗，還是成功？

對(duì)于貝內(nèi)特去世的確切原因，現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)過(guò)早。醫(yī)生們認(rèn)為還存在別的可能，比如治療中輸入的人免疫球蛋白也可能損害了豬心臟，因?yàn)楹髞?lái)的測(cè)試顯示，這其中含有抗豬抗體。

發(fā)現(xiàn)豬病毒不一定完全是壞消息，因?yàn)椴《靖腥臼怯锌赡鼙活A(yù)防的，而移植排斥反應(yīng)是動(dòng)物器官移植的最大障礙。困難主要在于豬與人類的基因差異很大，跨越物種的異種移植會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)。

人體內(nèi)儲(chǔ)備著多種對(duì)抗外來(lái)異物的抗體，其中也包括抗豬抗體，在豬心臟進(jìn)入人體后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)，這些抗體會(huì)與豬細(xì)胞上的抗原結(jié)合，激活一系列因子，迅速導(dǎo)致豬細(xì)胞損傷及血管破壞，豬心臟失去功能，最終移植失敗。這個(gè)過(guò)程也被稱為超急性異種移植排斥。

之后的數(shù)天至數(shù)周，人體內(nèi)的免疫細(xì)胞也會(huì)參與攻擊，直接導(dǎo)致豬細(xì)胞死亡及炎癥反應(yīng)（細(xì)胞異種移植排斥），其后還有更為長(zhǎng)久的慢性排斥反應(yīng)。相對(duì)于人與人之間的同種異體移植，人體對(duì)豬器官的排斥反應(yīng)更加強(qiáng)烈。

這次為了避免排斥反應(yīng)，研究人員為豬敲除了導(dǎo)致人類排斥的基因，并添加了幫助人類免疫系統(tǒng)接受豬心臟的基因。貝內(nèi)特術(shù)后的檢查結(jié)果顯示，豬心臟基本沒(méi)有引起嚴(yán)重的排斥反應(yīng)。

也就是說(shuō)，如果未來(lái)可以避免病毒感染，也許移植器官可以工作多年。這也許會(huì)推進(jìn)相關(guān)的研究，讓研究者們近期再次進(jìn)行豬器官移植的探索。

貝內(nèi)特手術(shù)中 | UMSOM /Handout via REUTERS

很多新的治療方式都經(jīng)歷過(guò)漫長(zhǎng)的試驗(yàn)階段，對(duì)于最先嘗試新治療的患者來(lái)說(shuō)，他們本人的生活可能不會(huì)發(fā)生巨大改變，但最終他們的貢獻(xiàn)也許將改變整個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。貝內(nèi)特提供的詳細(xì)資料，將提示我們距離緩解器官緊缺還有多遠(yuǎn)。

格里菲斯醫(yī)生稱貝內(nèi)特為勇敢的志愿者，并表示：“與世界上任何首例移植手術(shù)一樣，這次手術(shù)帶來(lái)了寶貴的見(jiàn)解，有望支持移植外科醫(yī)生改善手術(shù)預(yù)后，并可能幫助挽救未來(lái)患者的生命?！?/p>

貝內(nèi)特的兒子也希望父親的經(jīng)歷最終能幫助移植豬器官的患者延長(zhǎng)生命：“我們希望這個(gè)故事可以成為希望的開(kāi)始，而不是結(jié)束?！?/p>

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/

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[3]https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

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[9]https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10]https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11]https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

作者：代天醫(yī)、黎小球

原標(biāo)題：《豬心臟移植第一人去世，豬心里藏了豬病毒》

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