文/陳根

晝夜節(jié)律是一種普遍存在的內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)（生物鐘），存在于人體每個(gè)細(xì)胞和器官中，位于下丘腦前部、視交叉上方的視交叉上核，是調(diào)節(jié)從進(jìn)食、睡眠到荷爾蒙分泌各種生命活動(dòng)的節(jié)律的重要生物中心。

晝夜節(jié)律大約以24小時(shí)為一個(gè)周期，控制著身體一系列生物過(guò)程，包括激素分泌、代謝循環(huán)和對(duì)病原體的免疫保護(hù)。哺乳動(dòng)物中的晝夜節(jié)律信號(hào)傳導(dǎo)途徑幾乎存在于每個(gè)細(xì)胞中，主要受一系列轉(zhuǎn)錄/翻譯反饋環(huán)控制。然而，這個(gè)途徑也可能被病毒所利用。

乙型肝炎病毒（HBV）是全球性重大公共衛(wèi)生健康問題之一。目前尚無(wú)有效的治療方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，每年有超過(guò)2.7億人感染HBV，至少88萬(wàn)人死于肝硬化和肝細(xì)胞癌。

雖然目前已有治療乙肝的干擾素和核苷類藥物，但因HBV可以在人體肝臟細(xì)胞核內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA分子（cccDNA）并整合入人體基因組，使其病毒DNA形式能穩(wěn)定存在。而這也正是HBV能在體內(nèi)維持長(zhǎng)期慢性感染且難以清除的關(guān)鍵。

從生物鐘到乙型肝炎病毒，近日，發(fā)表在《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自英國(guó)牛津大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子（BMAL1）會(huì)與乙型肝炎病毒基因組結(jié)合。這種病毒-宿主的相互作用促進(jìn)了細(xì)胞和動(dòng)物模型中的病毒感染。

其中，晝夜節(jié)律因子BMAL1/CLOCK和REV-ERB是肝臟轉(zhuǎn)錄組的主要調(diào)節(jié)因子，但它們?cè)贖BV復(fù)制中的作用尚不清楚。而研究人員建立了晝夜循環(huán)肝細(xì)胞模型，并證明REV-ERB直接調(diào)節(jié)NTCP依賴性乙型肝炎和三角洲病毒顆粒進(jìn)入。

更重要的是，研究結(jié)果顯示，REV-ERB的藥理學(xué)活化在體外和人肝嵌合小鼠中抑制HBV感染。其結(jié)果表面，BMAL1具有結(jié)合HBV基因組并增加病毒啟動(dòng)子活性的作用。通過(guò)REV-ERB配體對(duì)BMAL1的藥理學(xué)抑制減少了前基因組RNA和從頭顆粒分泌。

也就是說(shuō)，晝夜節(jié)律還在影響乙肝病毒的復(fù)制，而該研究為開發(fā)新的抗病毒藥物提供了重要途徑。這也為深入理解和治療慢性HBV感染的靶向性提供了創(chuàng)新途徑。