【編者按】

屠呦呦獲諾獎，引起中國公眾對中國科學家的注意，也引起了大家對中藥化學成分的注意。

用現(xiàn)代科學研究中藥活性成分的第一位著名科學家為陳克恢，他于上世紀20年代短暫回國工作，在協(xié)和醫(yī)學院發(fā)現(xiàn)中藥麻黃素的藥理作用。但在他之前，已經(jīng)有日本科學家從中藥中提取麻黃素分子，只是對其藥理作用的研究是以陳克恢為主。陳克恢此后再度出國，長期在美國大藥廠工作，有很多重要貢獻，曾任美國藥理毒理學會理事長。

不過，要說從中藥里面分離純化抗瘧分子的科學家，最重要的卻是張昌紹。

《知識分子》主編、北京大學講席教授饒毅，曾在2013年介紹過張昌紹的工作和生涯。

在我們?yōu)橥肋线霞捌渫瑫r代科技工作者歡呼的時刻，也應緬懷用現(xiàn)代科學研究中藥成分的其他先驅(qū)科學家。

經(jīng)《知識分子》（微信公號：The-Intellectual，由饒毅、魯白、謝宇創(chuàng)辦）授權(quán)，澎湃新聞轉(zhuǎn)載刊登饒毅所著相關(guān)文章，以饗讀者。

可歌的研究 可泣的人生

作為世界上人口最多的國家，我國對藥品有很大的需求。與此形成鮮明對照的是，我國極少研發(fā)出可以占領(lǐng)市場份額的原創(chuàng)性化學藥物，到今天仍以仿制藥為主，有些重要疾病還依賴進口藥品。

我國經(jīng)濟發(fā)展迅速，各行各業(yè)希望有更多自主知識產(chǎn)權(quán)，以利我國全面健康長期發(fā)展。在新藥研發(fā)方面，國家近年投入大量經(jīng)費，既為人民需求、也為經(jīng)濟發(fā)展。因此，了解我國近代藥物研發(fā)歷史不無裨益。

在抗瘧藥物研究過程中，中美有過不同形式和程度的競爭。二戰(zhàn)期間盟國為打破日本對金雞納的控制，積極尋找抗瘧新藥，條件好的美國至少有兩大藥廠和加州理工學院參與，結(jié)果在重慶的中國科學家領(lǐng)先抗瘧藥研究、并促進了美國的抗瘧藥研發(fā)。越戰(zhàn)期間，中越美皆因瘧疾嚴重損失戰(zhàn)斗力，中美兩國科學家競爭研發(fā)新藥，結(jié)果我國成功獲得了青蒿素，青蒿素及其衍生物成為今天全球標準的一線抗瘧藥。1940年代和1970年代中國在特定的領(lǐng)域兩度領(lǐng)先美國。

重溫歷史不僅給我們信心，也希望有助于努力改觀現(xiàn)狀。

一、青蒿素的傳承

因我國的研究而推向全球使用、或影響全球市場的單體化學分子，迄今屈指可數(shù)。人們熟知的青蒿素、砒霜、維甲酸，其中無疑青蒿素為最佳，因為從植物的抗瘧作用，到分離青蒿素，確定和發(fā)現(xiàn)其新穎的化學結(jié)構(gòu)，全部是中國的工作。在多年被國內(nèi)忽視后，青蒿素近年獲國際獎項，自然受國人關(guān)注。

青蒿素是1967年開始的“523”計劃之主要成果，“523”計劃尋找抗瘧的途徑之一是從中藥發(fā)掘新型化學藥物，研究的主力為1949年以后畢業(yè)的大學生。

“523”計劃并非中國第一次從中藥中發(fā)掘新藥，青蒿素也并非中國第一次找到抗瘧的化學分子。1960和1970年代研究青蒿素的思路、途徑和方法，相同于中國科學家1940年代的思路、途徑和方法。1940年我國一批醫(yī)生、藥理學家、化學家等研究抗瘧中藥，其代表性人物是上海第一醫(yī)學院藥理學教授張昌紹（1906-1967，Ch’ang-Shaw Jang）。當時在重慶歌樂山的中央衛(wèi)生實驗院（National Institute of Health）的張昌紹與同事及合作者用現(xiàn)代科學方法研究中藥常山，找到治療瘧疾的單體化學分子常山堿。

1960年代中期席卷全國的政治運動“無產(chǎn)階級文化大革命”（The Great Proletarian Cultural Revolution）造成很多受害者。除了軍工相關(guān)的科技行業(yè)在有限范圍和程度上例外，1949年前的大學畢業(yè)生普遍難有科研機會。如果說，1949年至1966年人文社科學者被折磨、學科發(fā)展曲折和倒退，而理工醫(yī)農(nóng)較1949年前條件更好的話，那么在文革中各類學者有了相同的命運。1967年12月20日，張昌紹教授不幸成為被文革奪去生命的學者之一。

今天，張昌紹等當年在“萬分艱苦環(huán)境下進行研究工作”鮮為人知。雖還有人在他領(lǐng)域工作，但到1970年代以后，外國人（如Takaya等，1999）習慣性引用1940年代美國人的文獻、而不引張昌紹及其合作者趙承嘏的文獻（包括他們1940年代在國際刊物Science、Nature、JACS的文章），導致現(xiàn)代研究常山堿的、在趙承嘏創(chuàng)立的研究所工作的中國人，也有時僅引用美國人的而忽略張昌紹和趙承嘏等。因此，我們今天應該復習張昌紹等的研究工作。

張昌紹從神經(jīng)藥理到血吸蟲藥物做過很多研究，本文僅限常山堿一項工作。

二、中藥的現(xiàn)代科學研究

中醫(yī)有很多爭論，反對中醫(yī)者曾在1929年通過政府立法而加以限制，而中藥曾被稱為“國產(chǎn)藥物”，強調(diào)無所謂中藥，只不過產(chǎn)地為中國（Lei，1999）。

中醫(yī)與西醫(yī)有很大差別，而中藥與西藥無本質(zhì)不同。西方科學現(xiàn)代化后，化學和物理改觀了西方藥物學。西方科學家和日本科學家開始中藥的現(xiàn)代科學研究，起初中國人參與少、工作零散，1920年代后漸成規(guī)模（張昌紹，1949）。

1920年代，北平的協(xié)和醫(yī)學院與沈陽的滿洲醫(yī)學堂是研究中藥的兩個主要機構(gòu)。新成立的協(xié)和醫(yī)學院藥理學系主任、英國人Bernard E. Read（伊博恩，1887-1949）熱心研究中藥，他原本作為傳教士被派遣來華，但后來多次出國進修科學并于1924年獲美國耶魯大學博士學位，長期對中國的藥學做出多方面貢獻，除翻譯《本草綱目》，還研究了中藥。從美國賓州大學聘來Carl F. Schmidt（1893-1988）在協(xié)和兩年（1922夏至1924夏）研究過中藥。留美回國的陳克恢（1898-1988）在協(xié)和藥理系也僅短短兩年（1923年夏至1925年夏），第一年與Schmidt合作做出了他以后聞名于國際藥學界的麻黃的藥理作用（Chen，1981）。陳的研究在二十年代突出，被形容為“獨唱的姿態(tài)”（張昌紹，1949）。留學英國和瑞士回國的化學家趙承嘏（1885-1966）當時也在協(xié)和，發(fā)現(xiàn)了延胡索素。日本人久保田晴光等在滿洲醫(yī)學堂研究中藥（現(xiàn)址為中國醫(yī)科大學）。

1928年至1937年，中國成立多個科研機構(gòu)，如中央研究院、北平研究院等。張昌紹（1949）稱：“在三十年代里，尤其是1937年蘆溝橋事變以前的約四五年內(nèi)，由于政治的相當安定，政府的提倡，中藥研究頗有一番蓬勃氣象”。趙承嘏于1930年代在他主持的北平研究院藥物研究所繼續(xù)研究中藥（1949年后為中國科學院上海藥物研究所）。留學英、德、美回國的劉紹光（1897-1990）在衛(wèi)生部設(shè)立衛(wèi)生實驗處研究中藥藥理。留法回國的經(jīng)利彬（1895-1958）在北平研究院生理研究所研究過中藥（1937年他的研究所搬云南后改稱中國醫(yī)藥研究所）。旅華英國人Henry Lester（1839-1926）的基金會在上海成立了雷士德醫(yī)學研究所，伊博恩等1932年加入該所后繼續(xù)中藥研究（研究所的建筑現(xiàn)為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院使用，雷士德基金會由華遷英后迄今仍支持中國留學生）。留美回國的朱恒璧（1890-1987）于1928年在國立上海醫(yī)學院建立藥理科，在1930年代研究中藥。有機化學家如留美回國的莊長恭等（1894-1962），也涉足中藥成分的化學研究，但主要集中于化學，而非中藥。1930年代中藥研究的科研人員增加，以趙承嘏的工作突出，“趙氏治學沉著堅定…研究中藥…始終不懈…發(fā)表論文質(zhì)量俱屬上乘；而三十年代尤為趙氏收獲最豐之十年”（張昌紹，1949）。

1940年代有更多人回國，包括有機化學家黃鳴龍（1898-1979），他研究中藥不多，但他在1950年代的學生周維善（1923-2012）以后參加了青蒿素的部分工作。1950年代及以前回國的學者通過教學、寫書，幫助中國奠定了很多學科的基礎(chǔ)。

三、1940年代的抗瘧藥研究

1820年，法國的Pierre-Joseph Pelletier（1788-1842）和Joseph Bienaime′ Caventou（1795-1877）從已知能治療瘧疾的金雞納（Cinchona）樹皮中提取出金雞納霜，即奎寧（quinine），改觀了全球的瘧疾治療。因化學全合成奎寧不易，長期依賴從金雞納樹皮中提取，這樣控制金雞納產(chǎn)地就很重要。

日本侵華后，我國大批人遷到四川、云南等西南地區(qū)，常不適應“瘴瘧之氣”，在西南和緬甸的軍隊也受同樣困擾。日本占領(lǐng)金雞納產(chǎn)地（東南亞，特別是印度尼西亞的爪哇島）后，掌握了全世界90%以上的奎寧來源，中國進口奎寧更為困難，瘧疾成為中國一大問題（Henderson等，1948）。

1930年代末，劉紹光將原衛(wèi)生部屬衛(wèi)生實驗處藥理研究室的南遷后，改屬教育部成為中央藥物研究所，并開始研究抗瘧中藥。劉紹光等稱，雖然《本草綱目》和《滇南草本》無記載，但當?shù)赜腥擞迷颇现参锇讟寳U（亦稱根根藥，當時拉丁文稱為Fraxinus sinica）做瀉藥、也有人用于降熱。劉紹光、張耀德、全慈光、譚世杰（1941）報道它含的生物堿新靈（sinine）和瘴靈（chunine）有抗瘧作用。但張昌紹課題組（Jang and Chou，1943；王進英等，1945）、英國的Tonkin與Work（1946）和美國的Koepfli等（1948）都不能重復其發(fā)現(xiàn)。劉紹光等屬于在政府組織以前開始研究抗瘧中藥（劉紹光還研究了其他藥物，1949年以后主要在北京的中醫(yī)研究院工作，不過長期被政治處理而無法科研）。

抗瘧藥研究成為政府行為，國民黨權(quán)勢人物陳果夫（1892-1951）起了很大作用。他因長期患病而對醫(yī)學感興趣，按他自己編寫的劇本“常山治瘧”，他在中央政治學校醫(yī)務室（以下簡稱“校醫(yī)室”）偶與醫(yī)生討論到瘧疾缺藥，其后建議校醫(yī)室試用中藥常山。

此前常山已被國內(nèi)外用于治瘧。在國外，法國人有時為不易獲奎寧而苦惱，聽說越南人用常山治療發(fā)燒后，法國人試過常山，但未能完全確定常山治瘧（Burns，2008）。英國的David Hooper十九世紀末在印度時聽當?shù)蒯t(yī)生說常山治瘧，曾試圖提取其中奎寧或化學上類似奎寧的生物堿，因沒找到生物堿只找到糖甙（dichroin）而放棄（Hooper，1946）。

日本人曾于1941年報道，他們用“常山”實驗性治療雞瘧，發(fā)現(xiàn)無效。后人分析日本人用的常山不是中國的“正宗”常山，是日本的，后稱“和常山”。

在國內(nèi)也有人知道常山。例如，有人用過常山治療自己的瘧疾，但無學術(shù)文章，無法驗證。李濤（1932）指出中藥治療瘧疾的處方之一含常山，不過他還說“然而沒有人能確定這個處方是否真有療效”。民間和軍隊有人用含常山的藥方，不過并非僅僅常山，而常是七味藥：常山、檳榔、鱉甲、甘草、烏梅、紅棗、生姜（Lei，1999）。

所以，到1941年，常山單獨能否治瘧并無定論，中醫(yī)不以常山單味藥為治瘧的標準用法，西醫(yī)無現(xiàn)代科學文獻顯示確切療效的證據(jù)。

在陳果夫推動下，校醫(yī)室程學銘等開始在瘧疾患者身上試用中藥，他們發(fā)現(xiàn)，七味藥合用有效，只用常山也有效。有此結(jié)果，陳果夫立即報告蔣介石并得到巨款支持（Lei，1999），由校醫(yī)室成立“國藥研究室”，后改稱“中國特效藥研究所”，調(diào)入各方面專家，包括管光地（生藥學）、姜達衛(wèi)（化學）、胡成儒（藥理學）、陳方之（臨床）等，研究所由校醫(yī)室主任程學銘主持協(xié)調(diào)。該研究所的學術(shù)論文發(fā)表于1945年。

因為彼時中國植物學及相關(guān)的生藥學不很發(fā)達，等到要研究常山治瘧時發(fā)現(xiàn)前人混淆了不同植物。管光地等分析確定：屬虎爾科的正品“黃常山”（Dichroa febrifuga Lour，為法國人Loureiro于1790年命名），屬茜草科的“白常山”（Mussaenda divaricata Hutchinson），以及蕓香科的“和常山”（Orixa japonica Thumb），還有其他幾種常山。常山的生藥學也未結(jié)束于1930年代，如Fairbairn與Lou（樓之岑）在1950年還有文章。后來知道這些常山、以及印度產(chǎn)的常山抗瘧活性成分的含量不同。

德國的Hartwich（1897）和日本的柳田昌一（1943）研究過常山的化學成分，但未研究治瘧的分子。

1940年代，劉紹光、張耀得、張昌紹等除了研究常山以外，還研究過鴉膽子的抗瘧作用和成分。

四、張昌紹研究常山堿

張昌紹時代，因條件有限做研究的人較少，即便成為1950年代一級教授的全國學者中，教課或行醫(yī)的不少，但研究很好的并非很多。

張昌紹從英美留學回國到重慶后不久即投入抗瘧藥的研究，雖然他所在的中央衛(wèi)生實驗院，“簡陋儀器和少量藥品，多系借自上海醫(yī)學院，故吾人均在萬分艱苦環(huán)境下進行研究工作”（張昌紹，1949）?？箲?zhàn)勝利遷滬后，“研究工作多自1947年初始能正式恢復，但又值內(nèi)戰(zhàn)大規(guī)模爆發(fā)，通貨無限制膨脹，經(jīng)費日絀，生活日苦，雖有較好設(shè)備，研究工作仍難開展，誠為痛心”（張昌紹，1949）。

在這樣的環(huán)境中，張昌紹及其同事不僅開展了研究，而且成果“可資稱道”。

1940年代首先將常山單味藥用于治療瘧疾的是中央政治學校醫(yī)務室，但張昌紹課題組發(fā)表第一篇文章（Jang and Chou，1943），因為校醫(yī)室（及其改裝的特效藥物研究所）文章是1945年結(jié)集發(fā)表（如：程學銘、張伯鏞，1945；陳方之、熊俊英、朱祖慈，1945）。1940年代常山研究以張昌紹課題組的文獻占多數(shù)，幾個主要工作也是張昌紹課題組參與，如常山所含能治療瘧疾的常山堿，是張昌紹課題組首先發(fā)現(xiàn)和分離，并與化學家趙承嘏、高貽生等合作確定分子式。所以，1940和1950年代國內(nèi)外研究者，從熟悉中國藥學界的陳克恢、到國外其他科學家，主要引用張昌紹等的多篇文章。

1943年，張昌紹與助手周廷沖的論文（Jang and Chou，1943）報道他們1942年夏直接讓13位瘧疾患者口服常山的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)常山降熱的速度似奎寧、抗瘧作用稍慢于奎寧。這篇文章題目用“國產(chǎn)抗瘧藥”而非“中藥”，是1930年代強調(diào)中藥與西藥僅產(chǎn)地不同、本質(zhì)相同的遺跡。

從印度獲得雞瘧模型后，1945年王進英、傅豐永、張昌紹用動物實驗證明常山可以治瘧，發(fā)現(xiàn)常山膺堿有幾十倍高于奎寧的治瘧效果，常山還可以降低與瘧疾無關(guān)的發(fā)熱。他們初步分析了常山成分的化學特性（疏水、親水、膺堿反應、溶解度、熔點、還原性等等）。

英國派駐中國重慶的李約瑟，將白槍桿和常山寄到英國國家醫(yī)學研究所（NIMR），其科學家Tonkin和Work（1945）報道，白槍桿不能治瘧，常山能。

1946年，張昌紹等在美國的Science雜志報道，從常山提取和結(jié)晶了4種分子，兩種中性，兩種生物堿，只有常山堿B（dichroine B）有治瘧作用，熔點約237℃（Jang et al.，1946）。

用美國禮來藥廠陳克恢提供的常山，加州理工學院的Koepfli、Mead、Brockman等自1943年開始研究常山的活性成分，他們（1947）發(fā)表短篇報道從常山分離出兩種生物堿febrifugine和isofebrifugine，都是喹唑啉的衍生物，分子式為C16H19O3N3，熔點分別為139 ℃和129 ℃。Koepfli當時未讀趙承嘏等（1947）一文，而讀了張昌紹等（1946）。Koepfli等提出他們發(fā)現(xiàn)的生物堿不同于張昌紹發(fā)現(xiàn)的生物堿，因為兩個實驗室發(fā)現(xiàn)的分子在熔點上很不同。

1947年，趙承嘏、張昌紹、傅豐永、高怡生、黃琪章在中國的《科學》雜志發(fā)表文章，確定有治瘧作用的常山堿分子式為C16H19O3N3，可溶于水，熔點145℃。

1948年，趙承瑕、傅豐永和高怡生在國際化學界重要刊物《美國化學會志》（JACS）發(fā)表文章將常山堿的分子式定為C16H21O3N3，較1947年的初步報道多了兩個氫原子（Chou et al.，1948）。常山堿、β、αγ的熔點分別為136℃、145℃和160℃。他們還從常山分離到4-喹唑酮（4-quinozolone，C18H23O3N3）。

1948年，美國Merck藥廠的Kuehl、Spencer和Folkers在JACS報道他們從常山分離結(jié)晶兩個生物堿。此前的1947年，他們報道從600種植物中篩選，發(fā)現(xiàn)其中幾種有抗瘧活性。他們從印度和中國獲得的常山中提取其中有活性的生物堿，印度常山含抗瘧活性為中國常山的十分之一。他們獲得兩個生物堿也可以互變，分子式為C16H19O3N3，生物堿I的熔點為131℃、生物堿II的熔點140℃，他們認為生物堿I和II分別相同于Koepfli、Mead、Brockman（1947）報道的isofebrifugine和febrifugine，不同于張昌紹等1946年在Science上報道的dichroine A和B，后者只報道了熔點。后來張昌紹認為Kuehl等的生物堿I是中國發(fā)現(xiàn)的α dichroine，生物堿II是中國的β dichroine（張昌紹，1949）。

1948年傅豐永和張昌紹報道從常山獲得共6個分子，兩個中性（dichrin A與B），四個生物堿。三個常山堿α、β、或γ（α dichroine、β dichroine、γ dichroine）是異構(gòu)體，分子量皆為C16H21O3N3，可以互變，都是喹唑啉（quinazoline）的衍生物。他們也提出Koepfli等分離的生物堿（febrifugine和isofebrifugine）等同于β dichroine和α dichrone。γ dichroine治瘧作用是奎寧的一百倍，α dichroine和β dichroine作用相當于奎寧。

1948年，張昌紹等在英國的Nature報道，他們到1947年已獲5個生物堿和兩個中性分子。三個常山堿α、β、γ（α dichroine熔點136、β dichroine熔點146、γ dichroine熔點161）可以互變。另外兩個生物堿是常山次堿（dichroidine，C18H15O3 N3，熔點213）和喹唑酮（quinazolone，C8H8ON2，熔點212）也具有抗瘧作用?？汞懽饔糜蓮姷饺鯙椋害?dichroine、β dichroine、dichroidine、quinazolone。

1948年，加州理工學院的Koepfli、Mead、Brockman在JACS長篇報道對常山的詳盡化學分析。他們這時已經(jīng)看到了中國的以上幾篇文章。他們稱因為他們的化學分析準確，建議名稱用febrifugine和isofebrifugine，而不用dichroine。

陳克恢注意到了趙承嘏等兩次報道分子式的差別。趙承嘏將γ dichroine寄給陳克恢，陳克恢課題組在鴨、金絲雀和猴的瘧疾模型證明γ dichroine確實有抗瘧活性，作用是奎寧的一百倍（Henderson等，1949）。他們也證明γ dichroine降熱作用強于阿司匹林（Henderson等，1949）。

1949年，張昌紹在總結(jié)中國中藥研究時，也專門總結(jié)了常山的研究，指出Koepfli等（1947）和Kuehl等（1948）發(fā)表的分子式與趙承嘏等（1947）年用初步發(fā)表的相同，比趙承嘏等（1948）年在JACS全文發(fā)表的少兩個氫原子。

常山堿除了可以治瘧、降熱，還有其他作用包括降壓等。比較嚴重的副作用是惡心和嘔吐。不能去除副作用導致常山堿未能得到應用和推廣。

1949年以后，張昌紹和國內(nèi)外課題組還研究過常山堿（如，張昌紹、黃琪章，1956；江文德，1957；宋振玉、賀啟芬，1964）。

1960年代到1970年代的“523任務”再次考慮、并研究了常山，但遇同樣問題：雖然抗瘧作用強，催吐的副作用也很強。已經(jīng)在美國多年主持禮來藥廠藥理學研究、有豐富的藥物研發(fā)經(jīng)驗、早在1953年曾任美國藥理毒理學會主席的陳克恢，1981年在其自傳中寫道，常山堿幾乎要成為抗瘧藥，可惜因催吐和肝毒性的副作用。

近年還有人試圖找到更好的衍生物、類似物（如Takaya等，1999；Zhu等2006，2009）。

我國科學家在常山乙堿基礎(chǔ)上改造的衍生物?？┝?，發(fā)現(xiàn)心律失常有治療作用，目前臨床用于一些心臟病，這是當初始料不及。

常山乙堿的結(jié)構(gòu)，為國外科學家測定，常山乙堿的抗瘧作用也確實遠強于奎寧。

五、抗瘧藥物研究兩度領(lǐng)先美國

即便到今天，我國的科技還全面落后于美國，卻曾經(jīng)在兩個具體抗瘧藥常山堿和青蒿素的研究領(lǐng)先。

1940年代，在至少美國有兩大藥廠（禮來和默克）、著名大學（加州理工學院）和英國著名機構(gòu)（NIMR）參與的情況下，中國的張昌紹和趙承嘏竟在幾個步驟上領(lǐng)先。

二戰(zhàn)時期，我國與美國合作。日本控制全球90%奎寧來源后，中美兩國在抗瘧藥研究上有合作，旅美華人藥理學家、禮來藥廠（Eli Lilly）研究部主任陳克恢起了重要作用。陳克恢獲美國政府支持，于1942年從美國、加拿大、古巴等地中藥店購得360磅常山，再通過美國軍用飛機從中國進口500磅常山（Henderson等，1948）。他的朋友趙承嘏也給他郵寄過分離的常山堿。陳克恢自己在禮來藥廠研究常山，也將常山提供給美國的研究人員，包括加州理工學院的Koepfli等。英國的李約瑟（Joseph Needham）1940年代初從中國將常山寄往英國。中國當時沒條件大量篩選藥物，研究過的藥物和化合物數(shù)量很少。美國篩選了很多，僅Merck藥廠的Kuehl就在1947年以前篩選過六百多種植物。中、美、英合作希望找到抗瘧藥，打破日本的封鎖，造福反法西斯地區(qū)軍民。但科學家層面偶有競爭情緒，加州理工的Koepfli等在意命名權(quán)。雖然兩國都無法解決常山堿的副作用而致常山堿未能推向市場，條件較差的中國卻在1947年前明顯領(lǐng)先美國，美國人也強調(diào)張昌紹對常山研究的主導性（如Ablondi et al., 1952）。

1960和1970年代，美國公開參加越南戰(zhàn)爭，中國秘密參加越戰(zhàn)，雙方軍人都為瘧疾所累，中美兩國科研人員競爭尋找抗瘧藥物。結(jié)果是中國找到了青蒿素，今天全世界用的第一線抗瘧藥是青蒿素及其衍生物，而不是美國這幾十年推出的藥物，所以1970年的抗瘧藥競爭，中國不僅領(lǐng)先，而且成功了。

兩次中國領(lǐng)先美國都有些奇怪。中國領(lǐng)先的兩個組，都用西方學來的思路和方法，但不是研究西方已研究的物質(zhì)，而用了中國的歷史積累，結(jié)合了中西的優(yōu)點。1940年代張昌紹和趙承嘏的研究背景很強，他們帶領(lǐng)小型課題組做的非常好。1970年代的523人員在科學背景上雖不能與美國科學家媲美，但認真執(zhí)著也能做好。有些學科，兩種人都能做好科研：能力突出和能力一般的人，各需合適的機制分別發(fā)揮特長。如何使體制用兩種人優(yōu)點、而不用其弱點，可能很重要。

1970年代的523計劃，中國直接試過一些西方正在研究的藥物，但與西方一樣沒做成。今天，有較多中國科研工作者直接受過西方的教育和培訓，很多人回國后沿自己美國老師的道路，完全沒有走出老師的框架，要超越也就比較難。

一個成功得到應用的藥物，是經(jīng)歷很多失敗后挑出來。國際上大藥廠所謂找一個藥物平均要十億美元，包含了他們研究過、但未上市場的化合物研發(fā)成本。我國研究出廣為應用的青蒿素，其成本和經(jīng)驗也應該包括以前研究過常山堿和同時進行過的其他抗瘧研究。研究常山和常山堿的路徑和方法，就是研究青蒿和青蒿素的途徑和方法。常山堿副作用大、青蒿素副作用小，與物質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)，而不以研究者個人為轉(zhuǎn)移。今天世界還有尋找新型抗瘧藥物的需求，也不斷有人制造衍化物，關(guān)鍵是化學上能否分開常山堿分子結(jié)構(gòu)中治瘧部分與催吐部分。如果常山堿分子中作用于瘧原蟲的結(jié)構(gòu)正好與它作用于人導致催吐的分子結(jié)構(gòu)重疊，就沒有辦法。鑒于近年還有人在做常山堿的衍生物，似乎還不能斷言，常山堿的研究是否還有柳暗花明的一天。

既然張昌紹、趙承嘏等在艱苦條件下能有所發(fā)現(xiàn)，那么，從中藥中提出單體化合物，如果我國從1920年代到今天一直堅持不懈做高質(zhì)量的工作，應該有更多成果；如果我國科技工作者認真執(zhí)著，現(xiàn)在和將來也應該還會發(fā)現(xiàn)很多新藥。

我國現(xiàn)在有很多獲得新藥和其他應用目的經(jīng)費支持的機構(gòu)和科研人員，有些認為美國一個藥的成本是十億美元，所以我們不可能研發(fā)新藥，因無自信心而將所獲經(jīng)費多用于不可能發(fā)現(xiàn)藥物的一般研究，希望他們能從張昌紹、趙承嘏等的經(jīng)歷獲得信心，敢于做大事、做實事；我國還培養(yǎng)了很多科研人員由于對國內(nèi)沒有信心而滯留國外，希望他們看到如果1940年代回國科學家能有成就而覺得自己現(xiàn)在回國一定也能有所成就；我國很多年輕人和學生耳聞目睹當前忽悠時代的“英雄”如何成功，希望他們知道中國是由做實事的人所支撐的，人們真正記住、尊重和懷念的一定是做過實事的人。

1940年代，參與抗瘧中藥常山研究的大部分工作，從證明常山對人有治瘧作用，到動物模型驗證，從中提出化學分子、與化學家合作確定分子特性，張昌紹等作用顯著。

我們無法得知，如果張昌紹先生沒有在1967年去世……

（此文原發(fā)表于2013年3月《中國科學 生命科學》，原題為：“現(xiàn)代科學研究中藥的先驅(qū)——張昌紹”)

注1：英國人伊博恩于1909年被倫敦傳教會派到北京，1949年逝于上海。倫敦會悼文稱他已斷絕與教會的關(guān)系多年，雖然與宗教人士保持私人聯(lián)系。他來華后未按派遣機構(gòu)的愿望做傳教工作。上海大學陶飛亞老師指導的研究生梁珊尚未發(fā)表的文章“倫敦會來華傳教士伊博恩與他的中醫(yī)藥研究”，有較多介紹。

注2：協(xié)和成立之初聘用的外國人學術(shù)很強。Carl F Schmidt回美后，繼續(xù)在賓州大學藥理系任助理教授，直至升任系主任，1949年當選美國科學院院士。他在美國還與陳克恢合作過。他不僅是藥理學家，也是循環(huán)生理學家。

注3：陳克恢回國后又出國獲得第二個博士學位（醫(yī)學），1929年起主持禮來藥廠研究部34年，禮來公司在1940年代是全球第一個銷售青霉素的大藥廠，現(xiàn)在年銷售兩百四十億美元，陳克恢是對全球有影響的著名藥理學家，1953年曾任美國藥理毒理學會理事長，有很多研究，但他最著名的工作是在中國做的。

注4：幾個時期國內(nèi)對1949年以前科學研究的說法不同。張昌紹于1949年描述30年代中藥研究狀況的摘錄見正文。在經(jīng)過1950到1970年代的中國文化環(huán)境后，其他人寫的就很不一樣（例如：“在舊社會里，無論反動軍閥，或蔣家王朝，對于教育和科學技術(shù)工作，從來都是漠不關(guān)心的”）。這種寫法并非某個人的特定觀點，而幾乎所有那時的人基本都順手這么寫。到2010年代，中國大陸對陳果夫和陳立夫的寫法也不同于1950至1990的寫法，認為他們分別對科學和教育有其熱心之處。不過，在常山的研究過程中，陳果夫支持人的時候，并非完全是找稱職的科學家，而有一定偏向，特別是與他主持的機構(gòu)、以及在其所支持的政府已經(jīng)工作的人。簡單的反對和頌揚陳果夫是一種姿態(tài)，而事實更微妙。

注5：關(guān)于常山堿的英文名稱和常山堿早期文獻的引用。張昌紹等（1946）給常山堿取名是dichroine，Koepfli等（1947）初稿有分子式無名稱（稱為堿I和堿II）。在已有名稱的情況下，即使稍有錯誤，后人強行改名，在科學史上不多見。但Koepfli等（1948）長文認為應該用他們新的命名febrifugine和isofebrifugine，原因是1）中國曾錯報過化學特性（分子式多了兩個氫原子、熔點過高），2）張昌紹提出的dichroine的名稱與Hartwich（1897）dichroin糖甙的名稱太近而容易混淆。國外的陳克恢（Henderson等，1948）和國內(nèi)的研究者（如，宋振玉、賀啟芬，1961）用張昌紹的dichroine。但當國內(nèi)完全失去領(lǐng)先性后，國外用febrifugine就占主導而成為習慣（如，Takaya等，1999），最后國內(nèi)再加入常山堿研究的有些跟著國外，即使上海藥物所做常山的也用febrifugine名稱（Zhu等，2006，2009）

如果說爭議名稱有一定的理由，沒有道理不引用領(lǐng)先的文章。如果不引老文獻是一回事，如果引Koepfli等（1947，1948），那么該引Jang等（1946，1948）和Chou等（1947，1948）。即使國內(nèi)文獻有過不很準確的步驟，也應該引用，而其實Jang等（1948）的熔點也是對的。上海藥物所有些文章同時引用中國和美國1940年代的文章（如，Deng et al.，2000），有些只引用美國而不引中國文章（如，Zhu等，2006，2009）。這是中國失去該領(lǐng)域領(lǐng)先后最終的結(jié)果，而在中國領(lǐng)先時代的尾聲，美國有些作者（如 Ablondi et al., 1952）只引張昌紹的文章、不引美國人的文章，并強調(diào)常山研究主要是張昌紹的影響，他們稱“Jang and co-workers were greatly instrumental in arousing interest in the Ch'ang Shan plant by their work in attempting to classify it as well as their report of having isolated four substances”。

Jang and Chou（1943）是科學文獻第一次報道常山在臨床能治療瘧疾，王進英等（1945）是第一次證明常山在動物的瘧疾模型有效，并對其中物質(zhì)有初步化學分析，這些工作是最終確定化學分子的前奏。所以，建議目前研究常山和常山堿的學者，有關(guān)常山作用引用早期文獻是Jang and Chou （1943）、Wang et al.（1945），而最初的常山堿可引用：Jang et al. (1946，1948)；Chou et al. (1947，1948)；Koeplfi et al. (1947，1948）。

注6：感謝中國科學院上海藥物所的李英、朱大元、丁健、朱樹仁等提供照片、常山堿結(jié)構(gòu)圖片和反饋，原上海生理所范世藩老師提供意見。