文/陳根

新冠疫情的暴發(fā)，讓mRNA疫苗橫空出世。如今，首款mRNA新冠疫苗（來(lái)自輝瑞/BioNTech）研發(fā)至獲批上市已將近一年，其也成為了mRNA技術(shù)成功應(yīng)用的首個(gè)成果。而mRNA疫苗這個(gè)曾被認(rèn)為遙不可及的成功，更是在新冠肺炎疫情中出演關(guān)鍵角色，為短暫“停擺”的世界帶來(lái)了希望。

可以說(shuō)，mRNA技術(shù)從孕育到誕生，終于在疫苗方面迎來(lái)了曙光。2021年2月24日，麻省理工科技評(píng)論評(píng)選的“全球十大突破性技術(shù)”中，mRNA疫苗赫然在列。還有業(yè)內(nèi)人士根據(jù)此將mRNA技術(shù)稱為點(diǎn)亮科技樹(shù)的創(chuàng)舉。

事實(shí)上，mRNA技術(shù)除了可能終結(jié)疫情外，更大的應(yīng)用潛力體現(xiàn)在為開(kāi)發(fā)藥物提供新思路、新方法，比如治療心臟病、癌癥等更常規(guī)的疾病，甚至罕見(jiàn)的遺傳疾病。mRNA技術(shù)作為重要的治療工具，其未來(lái)還將到來(lái)。

mRNA疫苗有何優(yōu)勢(shì)？

人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)以功能作為定義的系統(tǒng)。其中，免疫系統(tǒng)可分為固有性和獲得性免疫。

通常，抵御外源性入侵物質(zhì)的第一道防線是固有性免疫，固有免疫又可分為外部防御和內(nèi)部防御。外部防御的典型是皮膚以及黏膜；若外部防御被突破，內(nèi)部防御將筑起第二道防線，包括吞噬細(xì)胞、抗微生物蛋白質(zhì)、自然殺手細(xì)胞等。

若固有免疫無(wú)法成功防御入侵，獲得性免疫則會(huì)啟動(dòng)。由于獲得性免疫具有特異性，因此針對(duì)特定入侵物質(zhì)的防御效果較為明顯。常見(jiàn)的獲得性免疫可分為體液免疫和細(xì)胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的最終目的都是激活此處所提到的獲得性免疫，即通過(guò)遞送抗原，使人體自發(fā)形成特異性免疫反應(yīng)。

疫苗通過(guò)遞送抗原激發(fā)人體特異性免疫反應(yīng)。但與自然界中病原體入侵形成免疫記憶不同，疫苗往往只遞送無(wú)毒無(wú)害的某一抗原片段進(jìn)入人體?？乖旧硎菬o(wú)害的，可視作一種標(biāo)識(shí)，供免疫細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別。因此，疫苗本身并不帶有毒性。

疫苗發(fā)明至今，預(yù)防了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的疾病并挽救無(wú)數(shù)生命。傳統(tǒng)的疫苗方法，例如減毒活病原體和滅活病原體以及亞單位疫苗，可提供針對(duì)各種危險(xiǎn)傳染病的持久保護(hù)。由于廣泛使用疫苗，天花病毒已被徹底根除，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和其他兒童疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)大幅減少。

然而，盡管取得很多成功，但針對(duì)各種傳染性病原體的疫苗開(kāi)發(fā)仍然存在重大障礙，尤其是那些能夠更好地逃避適應(yīng)性免疫反應(yīng)的病原體。此外，對(duì)于大多數(shù)新興病毒的疫苗而言，主要障礙不是傳統(tǒng)方法的有效性，而是需要更快速的開(kāi)發(fā)和大規(guī)模部署。并且，傳統(tǒng)疫苗方法可能不適用于非傳染性疾病，例如癌癥，開(kāi)發(fā)更有效和通用的疫苗平臺(tái)成為了新的迫切需求。

mRNA為滿足這一新的需求提供了可能。mRNA，也叫信使RNA，負(fù)責(zé)傳遞DNA中儲(chǔ)存的遺傳信息，指導(dǎo)細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成。相較于DNA，mRNA就像是說(shuō)明書(shū)，能夠指導(dǎo)自身細(xì)胞生產(chǎn)出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會(huì)被分裂產(chǎn)生的新細(xì)胞繼承，也不會(huì)遺傳至下一代個(gè)體中。

mRNA疫苗利用了兩步表達(dá)的機(jī)理，使疫苗在不改變DNA序列的同時(shí)，為人體免疫系統(tǒng)的激活提供更準(zhǔn)確的抗原蛋白、更持久的抗原體內(nèi)留存時(shí)間，使被激活的特異性免疫更精準(zhǔn)，同時(shí)免疫效果得到鞏固。

過(guò)去，由于對(duì)mRNA不穩(wěn)定性、高先天性免疫原性和體內(nèi)遞送效率低下的擔(dān)憂，科研界仍更多專注于DNA和蛋白質(zhì)治療方法的研究?，F(xiàn)在，許多重大技術(shù)創(chuàng)新和資金投入使得mRNA疫苗逐漸成為一個(gè)有前景的疫苗平臺(tái)。與亞單位疫苗、滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)逐漸顯露出來(lái)。

一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達(dá)各種蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以通過(guò)修飾mRNA序列來(lái)優(yōu)化疫苗開(kāi)發(fā)效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。

此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數(shù)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化過(guò)程非常相似。因此，開(kāi)發(fā)其他相似的mRNA疫苗有可能被標(biāo)準(zhǔn)化，利用體外轉(zhuǎn)錄也使mRNA疫苗的生產(chǎn)更加容易。也就是說(shuō)，mRNA疫苗更可能節(jié)省疫苗開(kāi)發(fā)的時(shí)間和成本。

另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下更有效地表達(dá)靶蛋白。因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞質(zhì)中表達(dá)，因而更具安全性。DNA 疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過(guò)多層屏障導(dǎo)致有效成分難以進(jìn)入反應(yīng)場(chǎng)所，免疫激活更難。mRNA 疫苗導(dǎo)入的外源物質(zhì)不需進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)生外源遺傳片段逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)入人體自身DNA的概率較小。

此外，各種修飾使mRNA更加穩(wěn)定和高度可翻譯，通過(guò)將mRNA構(gòu)建到載體分子上，可以在細(xì)胞質(zhì)中快速攝取和表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)有效體內(nèi)遞送。mRNA是最小的遺傳載體，因此就避免了抗載體免疫反應(yīng)，并且可以重復(fù)使用。并且，由于體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的高產(chǎn)率，mRNA疫苗還具有快速、廉價(jià)和可擴(kuò)展制造的潛力。

可以說(shuō)，基于mRNA的疫苗，具有傳統(tǒng)治療方法無(wú)可相比的優(yōu)越性，理所當(dāng)然地成為了一種富有前景的免疫治療方法。

mRNA影響遠(yuǎn)不止當(dāng)前

2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關(guān)鍵角色。采用了mRNA技術(shù)的 Moderna的疫苗、BioNTech和輝瑞合作開(kāi)發(fā)的疫苗有效性都達(dá)到約95%，其上市為人們控制疫情、恢復(fù)常態(tài)生活注入了一劑強(qiáng)心針。更值得一提的是，mRNA技術(shù)除了可能終結(jié)疫情外，更大的應(yīng)用潛力體現(xiàn)在為開(kāi)發(fā)藥物提供新思路、新方法，比如治療其他傳染病，甚至癌癥等更棘手的疾病。

就其他傳染病來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)針對(duì)傳染性病原體的預(yù)防性或治療性疫苗是控制和預(yù)防流行病的最有效手段。然而，傳統(tǒng)疫苗方法在很大程度上未能生產(chǎn)針對(duì)引起慢性或反復(fù)感染的具有挑戰(zhàn)性的病毒的有效疫苗，例如HIV-1、單純皰疹病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）。

此外，像2014-2016年埃博拉和寨卡病毒爆發(fā)所表明的那樣，基于傳統(tǒng)疫苗的商業(yè)疫苗開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)的緩慢速度不足以應(yīng)對(duì)迅速出現(xiàn)的急性病毒性疾病。因此，開(kāi)發(fā)更有效、更快速、更通用的疫苗平臺(tái)至關(guān)重要，而新冠疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，將為其他傳染病的mRNA疫苗開(kāi)發(fā)增添更多的經(jīng)驗(yàn)。

以艾滋病為例，艾滋病是迄今仍不能治愈和預(yù)防的疾病，其病原HIV會(huì)感染并殺死免疫系統(tǒng)細(xì)胞，包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。HIV作為一種RNA病毒，其基因組發(fā)生突變的頻率較高。人類經(jīng)過(guò)近40多年的研究，依然沒(méi)有找到有效的HIV疫苗或療法。而艾滋病疫苗之所以近幾十年都沒(méi)有開(kāi)發(fā)出來(lái)，就在于與新冠病毒一樣，HIV病毒也有很強(qiáng)的變異能力，會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)疫苗生成的抗體失效。

傳統(tǒng)的活疫苗或滅活疫苗都含有引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)的抗原，而mRNA疫苗則是在細(xì)胞中產(chǎn)生的。在疫苗接種中，人工生產(chǎn)的mRNA為核糖體提供要對(duì)抗的病原體抗原的構(gòu)建指令，如針對(duì)冠狀病毒的S蛋白。這使得面對(duì)高突變性，mRNA疫苗仍具有對(duì)抗HIV的可能。

就癌癥而言，癌癥疫苗和其他免疫療法代表了治療惡性腫瘤的有希望的新策略。癌癥疫苗是利用腫瘤抗原誘導(dǎo)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷。由于機(jī)體的免疫反應(yīng)具有系統(tǒng)性和全身性的特點(diǎn)，這種療法不僅可以對(duì)術(shù)后殘留的腫瘤病灶進(jìn)行特異性殺傷，也能有效作用于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，相比于其他治療方法作用范圍更特異且廣泛。

隨著mRNA疫苗的獲批上市，mRNA領(lǐng)域開(kāi)始火熱起來(lái)。盡管mRNA 療法的前景可觀，但不可否認(rèn)，若要用于治療治病，還有很長(zhǎng)一段路要走。其中，mRNA 真正實(shí)現(xiàn)落地，至少還要在三個(gè)方面取得突破。

一是 mRNA 的批量合成和穩(wěn)定修飾（批量生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性）。目前，已上市的兩款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃溫度下保存，這遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)疫苗的保存溫度。因此，還需要繼續(xù)努力開(kāi)發(fā)在更高溫度下穩(wěn)定且更適合疫苗分發(fā)的制劑。并且，隨著兩款新冠mRNA疫苗的廣泛接種，mRNA疫苗一些罕見(jiàn)的副作用如心肌炎、面癱等等，也應(yīng)引起關(guān)注和進(jìn)一步研究。

二是遞送技術(shù)的進(jìn)步，包括提高體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率、保護(hù) mRNA 足夠穩(wěn)定以及靶向遞送。mRNA 疫苗給藥方式簡(jiǎn)單，在手臂上打一針后，肌肉細(xì)胞吸收 mRNA 并產(chǎn)生一種病毒蛋白。免疫系統(tǒng)會(huì)把這種蛋白質(zhì)視為外來(lái)物，會(huì)及時(shí)產(chǎn)生抗體和T 細(xì)胞來(lái)武裝身體，以抵御未來(lái)的入侵。

但是 mRNA 藥物卻需要面臨巨大挑戰(zhàn)，即將 mRNA 靶向特定組織，并在沒(méi)有過(guò)度副作用的情況下提供強(qiáng)大、持久的益處。因無(wú)法找到特定路徑，很少有制藥公司和研發(fā)者的成果，能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復(fù)性生產(chǎn)、穩(wěn)定性提高。為一種疾病量身定制一種 mRNA 藥物通常意味著調(diào)整 mRNA 本身的結(jié)構(gòu)和通常用于將其運(yùn)送到體內(nèi)的保護(hù)泡，即脂質(zhì)納米粒。

與 mRNA 疫苗局部注射不同，許多其他的 mRNA 藥物必須通過(guò)血液找到進(jìn)入體內(nèi)特定部位的途徑。當(dāng)前許多研究的展開(kāi)就在于調(diào)整脂質(zhì)納米粒的結(jié)構(gòu)，或用分子修飾脂質(zhì)納米粒，使其進(jìn)入特定的器官或細(xì)胞類型。

1990年，通過(guò)直接注射，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細(xì)胞中充分表達(dá)。這也是首次體內(nèi)成功表達(dá)mRNA，從而證明了mRNA疫苗開(kāi)發(fā)的可行性。自此，mRNA結(jié)構(gòu)研究和其他相關(guān)技術(shù)得到了迅速發(fā)展?，F(xiàn)在，從新冠mRNA疫苗的突破開(kāi)始，mRNA疫苗還將加速發(fā)展，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)做出更多的貢獻(xiàn)。