2013年，“基因魔剪”CRISPR系統(tǒng)讓基因編輯領(lǐng)域掀起新的高潮。2020年，埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德納兩位CRISPR基因編輯系統(tǒng)的開發(fā)者也最終摘得當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎。 

毫無疑問，基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展讓外界看到了治療各種難治性遺傳疾病的曙光。近年來，全球范圍內(nèi)陸續(xù)發(fā)起來針對多種疾病的基因療法，希望證明在技術(shù)不斷發(fā)展之下，這一療法可以真正治療人類疾病。

其中，外界對美國公司Editas Medicine (NASDAQ: EDIT)的期待已久。Editas是最早成立的生物技術(shù)公司之一，Editas公司總部位于馬薩諸塞州劍橋，由基因編輯領(lǐng)域權(quán)威人物張鋒及George M. Church等人于2013年11月聯(lián)合創(chuàng)辦，并于2016年1月成為CRISPR基因編輯領(lǐng)域首家發(fā)起IPO的公司。 

張鋒

此前的2018年12月，Editas宣布FDA已批準(zhǔn)該公司EDIT-101藥物的IND（新藥臨床試驗）申請。2019年7月底，Editas和眼科巨頭Allergan聯(lián)合宣布，名為Brilliance的1/2期臨床試驗AGN-151587 (EDIT-101) 開始進(jìn)行患者注冊。

AGN-151587是一種正在開發(fā)的實驗性藥物，用于治療Leber先天性黑蒙癥10(LCA10)，這是一種由CEP290基因突變引起的遺傳性失明。值得外界關(guān)注的是，這項臨床試驗是世界上第一個基于第三代基因編輯技術(shù)CRISPR的基因編輯藥物的體內(nèi)研究。 

AGN-151587 (EDIT-101)

然而，等待是漫長的。歷經(jīng)2年多之后，當(dāng)?shù)貢r間9月29日，Editas在第19屆視網(wǎng)膜變性國際研討會（RD2021）上終于發(fā)布了其正在研究的CRISPR基因編輯療法EDIT-101的I/II期臨床試驗的初步臨床試驗結(jié)果。

或許初步結(jié)果并未達(dá)到外界的預(yù)期，消息公布后，Editas股價大跌，當(dāng)天收盤價為42.50美元/股，下跌18.97%。實際上，這也屢見不鮮，醫(yī)藥創(chuàng)新公司的命運和臨床試驗中未知的風(fēng)險息息相關(guān)。

“現(xiàn)在大家都在提的基因編輯，以前我們都覺得這事兒如果能做，會多么的有意義，但是在真正的技術(shù)成熟之前，沒有人知道它能做還是不能做。”中國科學(xué)院外籍院士、北京生命科學(xué)研究所所長王曉東對澎湃新聞（www.school126.cn）記者表示，“它能做了以后，到底能做什么事兒？還需要很多更多的科學(xué)家來接著去研發(fā)，然后在這個過程中可能還有很多的技術(shù)門檻要克服?！?/p>

6名參與者早期數(shù)據(jù)：基本安全，療效“復(fù)雜”

眼科疾病是基因療法先行試驗的熱門領(lǐng)域。Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一種遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病，目前已知至少有18個不同基因突變都會引起該疾病。LCA是兒童期遺傳性失明最常見的原因，全世界每10萬人中有2至3人患有這種疾病。LCA癥狀出現(xiàn)在生命的最初幾年，隨后將導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失和潛在的失明。

而最常見的LCA10是一種由CEP290基因突變引起的單原性疾病，是20%-30% LCA患者的病因。Editas公司的AGN-151587 (EDIT-101)是一種正在開發(fā)的實驗性藥物，即用于治療LCA10。據(jù)估計，美國和歐洲有幾千名患有這種疾病的人。

目前進(jìn)行的臨床試驗旨在評估AGN-151587(EDIT-101)在治療LCA10患者時的安全性、耐受性和療效。在此前公布的信息中，研究團(tuán)隊招募18名患者參與這項開放標(biāo)簽臨床試驗，入組患者包括成人和兒童(3-17歲)患者?；颊呖赡鼙环譃?個隊列，接受3種不同劑量的基因編輯療法。

按照計劃，患者通過視網(wǎng)膜下注射EDIT-101單次給藥。在給藥后的1年里，患者每3個月接受一次監(jiān)測，此后的兩年里，監(jiān)測頻率降低。

此次該公司披露了前6名研究參與者的初步結(jié)果。安全性方面表明，通過眼睛視網(wǎng)膜下注射進(jìn)行的治療基本上是安全的。大多數(shù)不良事件(AEs)是輕微的，主要由手術(shù)過程和視網(wǎng)膜下注射引起，同時也沒有產(chǎn)生劑量限制性毒性(DLTs)。

Editas方面稱，沒有嚴(yán)重的副作用或毒性，比如失去光感或持續(xù)炎癥。一些患者有輕微的治療相關(guān)炎癥，口服類固醇可控制。共有4人經(jīng)歷了眼睛疼痛。未檢測到Cas9特異性抗體或T細(xì)胞應(yīng)答。到目前為止，還沒有觀察到與治療相關(guān)的白內(nèi)障、水腫或視網(wǎng)膜變薄。

相比之下，療效數(shù)據(jù)更為復(fù)雜。療效評估的依據(jù)是成人低劑量隊列(n=2，6x10^11vg/ml)和成人中劑量隊列(n=3，1.1x10^12vg/ml）中共5名受試者的可用數(shù)據(jù)，這些受試者在治療后至少進(jìn)行了3個月的隨訪。Editas公司首席醫(yī)療官Lisa Michaels表示，給前兩名入組患者的最低劑量主要是為了評估安全性和潛在風(fēng)險。Michaels于去年11月從拜耳加入Editas，她認(rèn)為，“他們接受的治療劑量被預(yù)測為可能帶來益處的最低劑量。”

研究團(tuán)隊對這些患者進(jìn)行了兩項視覺功能測量和迷宮樣導(dǎo)航測試。根據(jù)公司披露的數(shù)據(jù)，2名注射最低劑量的患者在功能性視力測試中沒有顯示出有意義的改善。成人中劑量隊列中的3名患者的治療表現(xiàn)出了希望，但分別出現(xiàn)了“不確定的變化”和“可變的數(shù)據(jù)結(jié)果”。 

第一個納入成人中劑量隊列的患者是一名患有嚴(yán)重視力喪失的54歲婦女。Editas方面稱，上述三個指標(biāo)的早期變化在6個月后都持續(xù)了下來，顯示出視力、視網(wǎng)膜靈敏度的改善，以及在較低光照水平下迷宮導(dǎo)航的能力。

“現(xiàn)在我能更清楚地看到線條了。有時我能用眼睛找到地板上的東西?！盓ditas在數(shù)據(jù)展示中援引了患者所說的話，“雖然不是一直這樣，但我能比治療前更多地注意到地板上的物體?！?nbsp;

中劑量隊列受試者2在第3個月表現(xiàn)出視網(wǎng)膜敏感度改善，但視力沒有顯著變化。而對于第三名患者，Editas在報告中說，該患者前三個月的結(jié)果還是“不確定”。這兩名患者的隨訪時間分別為5個月和3個月。

中劑量隊列中的第四名患者接受了治療，但在數(shù)據(jù)截止時至少有三個月沒有被跟蹤。Editas同時稱，高劑量組和兒童隊列的登記正在進(jìn)行中。

業(yè)內(nèi)：需要足夠多的數(shù)據(jù)積累才能夠真正看清

對于此次公布的初步結(jié)果，俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)分子和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授、該臨床試驗的首席研究員Mark Pennesi表示，“我對這些初步結(jié)果感到鼓舞，這些結(jié)果表明，這種基因編輯治療迄今為止在該試驗的參與者中獲得了良好的耐受性，也可能有助于改善CEP290基因突變患者的視力。能夠編輯人體內(nèi)部的基因意義重大，我希望未來能夠為我的LCA患者提供涉及基因編輯的新的治療選擇。”

Pennesi補(bǔ)充說，“這些令人鼓舞的結(jié)果為我們的體內(nèi)基因編輯平臺提供了概念證明，并增加了Editas對基因編輯技術(shù)在解決其他嚴(yán)重疾病方面的廣泛潛力的信心。” 

然而，值得一提的是，盡管該臨床試驗在中劑量組中表現(xiàn)出一定的療效，但由于患者數(shù)量少，以及后續(xù)隨訪有限，結(jié)果還難以解釋。這一局限性可能會讓外界失望，尤其是在等待2年多之后。

但Michaels表示，公司需要展示其取得的進(jìn)展。她認(rèn)為此時公布數(shù)據(jù)也是在壓力之下的一種博弈，“這個試驗已經(jīng)進(jìn)行了這么長時間，我們一直沒有和外界溝通，我認(rèn)為拿出數(shù)據(jù)是很重要的。”

實際上，盡管Editas公司是在全球首家啟動基于第三代基因編輯技術(shù)CRISPR的基因編輯藥物體內(nèi)研究的公司，但體內(nèi)基因編輯的首個臨床數(shù)據(jù)在今年6月已率先被另一家公司公布。

當(dāng)?shù)貢r間6 月 26 日，諾獎得主Jennifer Doudna 創(chuàng)辦的 Intellia Therapeutics（NASDAQ：NTLA）和再生元（Regeneron，NASDAQ：REGN）共同發(fā)布了一項 CRISPR 候選藥物的臨床 I 期試驗的中期數(shù)據(jù)，表明它能夠?qū)Ω闻K內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行基因編輯。當(dāng)時發(fā)布的新聞稿指出，這是全球首個公布的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗結(jié)果。

同日，該實驗結(jié)果還以題為“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis ”的文章發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。

不過，無論如何，Michaels認(rèn)為，這對Editas來說都是一個“轉(zhuǎn)折點”。這家公司自2019年Katrine Bosley卸任首席執(zhí)行官以來，領(lǐng)導(dǎo)層也經(jīng)歷了重大變化，管理團(tuán)隊幾乎均被替換。在Michaels之前的上一任首席醫(yī)療官也僅待了一年。

今年2月被Editas任命為首席執(zhí)行官的資深生物技術(shù)高管James Mullen在接受媒體采訪時曾坦言，公司的人事變動對公司產(chǎn)生了影響，“當(dāng)你試圖做艱難的事情時，穩(wěn)定是很重要的?！?/p>

包括Editas公司在內(nèi)的很多基因療法公司都還將面臨很長的路。國內(nèi)基因編輯領(lǐng)域先鋒博雅輯因（EdiGene）CTO袁鵬飛近日即對澎湃新聞（www.school126.cn）記者表示，“這個領(lǐng)域相對來說還是比較新的一個領(lǐng)域，我們還是需要足夠多的數(shù)據(jù)積累才能夠真正看清?！?/p>

除了CRISPR基因編輯療法之外，其他的基因療法在最近也有壞消息傳出來。就在9月初，美國BioMarin（拜瑪林）公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）暫停了其AAV基因療法BMN307的phaless 1/2期臨床研究，同時該公司將暫停這項臨床全球1/2期研究患者的進(jìn)一步招募，直到調(diào)查完成。原因在于在給藥52周的試驗小鼠的肝臟剖檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤。更早幾天的9月1日，日本制藥公司安斯泰來也因嚴(yán)重的不良反應(yīng)（肝毒性）暫停了基因療法AT132的臨床試驗。

針對拜瑪林的事件，袁鵬飛表示，這并不是臨床上的問題，它是在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了問題，它用了一個我們在臨床轉(zhuǎn)化上不可能用到的超高劑量，“但它敲響了一個警鐘?！彼岬揭稽c，除了要積累更多的數(shù)據(jù)以外，對于目前上臨床上已經(jīng)有的應(yīng)用，“對于它的劑量控制是不是要有更多的選擇？我覺得也會非常重要。”

而對于國內(nèi)的基因療法創(chuàng)新公司而言，在這條探索的路上更為艱難。博雅輯因首席執(zhí)行官魏東此前指出，生物科技的創(chuàng)新有著一個很明顯的發(fā)展特點，即“群聚效應(yīng)”，“ 比方說基因編輯的轉(zhuǎn)化，群聚到了一種什么地步？世界上90%的的基因編輯轉(zhuǎn)化能力都在美國，而在這90%之中，大概有80-90%都是在波士頓?！?nbsp;

目前在基因治療的轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，魏東稱，中國的企業(yè)尚有不小的差距?！盁o論是從監(jiān)管還是在整個生態(tài)系統(tǒng)上去看，都還有很多的因素?！痹谧孕耘R床試驗方面，中國在今年才跨出了真正的第一步。

 博雅輯因(EdiGene)首席執(zhí)行官魏東博士

今年的1月18日，博雅輯因宣布中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已經(jīng)批準(zhǔn)其針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的臨床試驗申請。這是國內(nèi)首個獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品。博雅輯因科學(xué)創(chuàng)始人為北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授魏文勝。

9月8日，博雅輯因宣布旗下子公司廣州輯因針對輸血依賴型β地中海貧血的造血干細(xì)胞基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的多中心I期注冊性臨床試驗已于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）完成首例患者入組。“我們在這上面已經(jīng)打破了0的突破，也已經(jīng)在國際上重新建立了中國怎么樣做基因編輯轉(zhuǎn)化的形象，我們希望未來會有更多的數(shù)據(jù)來表明我們在幫助更多的患者。”

“基因測序讓我們對于疾病基因的原理了解得越來越多，這時候就促生了我們一定能夠找到更好的方法，從基因上來治療這個疾病?！蔽簴|對澎湃新聞（www.school126.cn）記者表示，其顛覆性在于，“基因編輯帶來的療法效果是，能不能夠一次性治愈？一旦往這條路走下去，我們就完全開辟了可治療疾病的范圍?！?/p>