中國(guó)腫瘤治療進(jìn)入雙免疫時(shí)代。

10月16日，百時(shí)美施貴寶（BMS）逸沃全國(guó)上市會(huì)上，百時(shí)美施貴寶中國(guó)內(nèi)地及香港地區(qū)總裁陳思淵介紹，今年6月獲批的CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（商品名：逸沃）已經(jīng)在全國(guó)幾十個(gè)城市完成商業(yè)鋪貨，四天內(nèi)開出了50張?zhí)幏健?/p>

陳思淵提到的“逸沃”是全球首個(gè)CTLA-4抑制劑，早在2011年3月25日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，目前已在50多個(gè)國(guó)家獲批該適應(yīng)證。今年6月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)逸沃聯(lián)合PD-1抑制劑納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）治療不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者，逸沃成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的CTLA-4抑制劑。

歐狄沃和逸沃均屬于免疫治療藥物，分別靶向兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)（PD-1和CTLA-4）以幫助殺傷腫瘤細(xì)胞，兩者具有潛在的協(xié)同作用機(jī)制。兩者聯(lián)合使用，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批的雙免疫療法，意味著國(guó)內(nèi)進(jìn)入腫瘤治療的雙免疫時(shí)代。

多種方式提高國(guó)內(nèi)首個(gè)雙免疫療法可及性

隨著歐狄沃聯(lián)合逸沃的雙免疫療法開始在多地醫(yī)療機(jī)構(gòu)落地，其單價(jià)也已曝光，為28000元/瓶（50mg/10ml規(guī)格）。根據(jù)逸沃的處方信息，治療惡性胸膜間皮瘤其推薦劑量為1mg/kg，每6周1次。歐狄沃可采用公斤體重（3mg/kg，兩周一次）或固定劑量（360mg，三周一次）兩種不同方式。

在提高藥物可及性上，10月12日，百時(shí)美施貴寶攜手中國(guó)癌癥基金會(huì)啟動(dòng)患者援助項(xiàng)目。對(duì)于體重為60公斤，符合援助標(biāo)準(zhǔn)的胸膜間皮瘤患者，雙免疫療法的費(fèi)用在慈善贈(zèng)藥后約16.6萬/年，較上市價(jià)格下降76%左右。

在此次上市會(huì)上，陳思淵強(qiáng)調(diào)，百時(shí)美施貴寶將持續(xù)在中國(guó)支付體系內(nèi)爭(zhēng)取更多的支付方案，包括醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)以及慈善項(xiàng)目，以不斷提高藥品的可及性。

對(duì)于雙免疫療法的可及性，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)表示，慈善贈(zèng)藥可以讓更多的患者受益，不過，從醫(yī)生角度，始終喜歡的是醫(yī)保，更加方便，這需要藥企與支付方進(jìn)行合理的談判。

“研發(fā)肯定是有投入的，投入肯定是要有回報(bào)的，進(jìn)一步降低藥價(jià)的空間在于是否能以量換價(jià)。創(chuàng)新藥的定價(jià)機(jī)制很復(fù)雜，不是簡(jiǎn)單說一步到位降到最低就是好的。如果創(chuàng)新藥今天出來，明天就是蘿卜價(jià)，后天還有人創(chuàng)新嗎？”陸舜認(rèn)為，支付方也應(yīng)該鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新，不能單純壓價(jià)，讓創(chuàng)新企業(yè)失去創(chuàng)新動(dòng)力，長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，患者反而無法獲益。

除了此次獲批的胸膜間皮瘤，雙免疫療法的適應(yīng)證也在不斷研究拓展中。陸舜向澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，?guó)內(nèi)外已經(jīng)有臨床研究探索雙免疫療法在肺癌上的有效性和安全性，未來如果雙免疫療法在肺癌等大適應(yīng)證獲批，可以通過醫(yī)保談判進(jìn)一步提高藥品的可及性。 

國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)布局雙免疫療法

2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)的詹姆斯?艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），前者發(fā)現(xiàn)了T淋巴細(xì)胞上的CTLA-4受體，后者發(fā)現(xiàn)了PD-1受體。

基于PD-1的靶點(diǎn)和研究，PD-1抑制劑作為免疫療法的代表在近幾年大熱，國(guó)內(nèi)因競(jìng)爭(zhēng)激烈，加上多輪醫(yī)保談判的降價(jià)力度，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷后的最低價(jià)格已降至萬元左右。

相比PD-1抑制劑，CTLA-4為靶點(diǎn)免疫治療藥物競(jìng)爭(zhēng)較小，目前全球僅有逸沃一款產(chǎn)品獲批。不過，從公開資料來看，CTLA-4抑制劑后來競(jìng)爭(zhēng)者并不少，其中不乏探索其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用的雙免疫療法。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月15日，阿斯利康就宣布，其抗PD-L1抗體Imfinzi與抗CTLA-4抗體tremelimumab聯(lián)用，在一線治療無法切除的肝細(xì)胞癌患者的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)來看，康寧杰瑞、信達(dá)生物、上海細(xì)胞治療集團(tuán)、君實(shí)生物、華蘭生物、復(fù)星醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥等均入局CTLA-4賽道，近期多家企業(yè)公布了CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑雙免疫療法的進(jìn)展。

10月15日，康寧杰瑞發(fā)布公告稱，其重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046的III期臨床試驗(yàn)已于2021年10月完成患者入組，這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)是探索KN046聯(lián)合含鉑化療在晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)用。

9月23日，康方生物曾宣布，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式受理其PD-1/CTLA-4雙特異性抗體凱得寧單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請(qǐng)，并獲優(yōu)先審評(píng)。

2020年2月，信達(dá)生物的伊匹木單抗類似藥IBI-310聯(lián)合信迪利單抗用于黑色素瘤術(shù)后輔助治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。今年9月20日，信達(dá)生物還曾宣布，該藥聯(lián)合其PD-1抑制劑信迪利單抗治療一線及含鉑化療失敗或不能耐受的晚期宮頸癌臨床研究進(jìn)行中。

可以預(yù)見的是，隨著后續(xù)更多CTLA-4抑制劑取得進(jìn)展或獲批，CTLA-4抑制劑價(jià)格有望在競(jìng)爭(zhēng)中不斷下降，其聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的雙免疫療法的價(jià)格也將因此降低，創(chuàng)新療法的可及性將進(jìn)一步提高。