2017年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)花落冷凍電鏡（Cryo-EM）技術(shù)；2021年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位美國(guó)科學(xué)家戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），表彰他們?cè)凇鞍l(fā)現(xiàn)溫度和觸覺(jué)感受器”方面作出的貢獻(xiàn)。  

細(xì)細(xì)翻閱這兩份諾獎(jiǎng)級(jí)成果背后的故事，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)有一位華人學(xué)者都緊密聯(lián)系其中。美國(guó)科學(xué)院院士、加利福尼亞大學(xué)舊金山分校程亦凡教授，是冷凍電鏡技術(shù)革命中的佼佼者，正是他和朱利葉斯研究組用冷凍電鏡首次得到了膜蛋白TRPV1的3.4埃接近原子級(jí)別高分辨率三維結(jié)構(gòu)，這一結(jié)果被視為具有里程碑意義。

“我和戴維差不多從2009年就開(kāi)始合作，總是想他應(yīng)該有一天能夠得獎(jiǎng)，所以我非常高興?！背桃喾苍诮邮芘炫刃侣劊╳ww.school126.cn）采訪時(shí)仍難掩其對(duì)合作伙伴獲獎(jiǎng)的激動(dòng)和喜悅。

程亦凡1982年本科、1987年碩士畢業(yè)于武漢大學(xué)物理系。1987 年進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院物理研究所跟隨李方華院士攻讀博士學(xué)位，從事電子光學(xué)，成象理論和高分辨電鏡的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的學(xué)習(xí)、研究和應(yīng)用。博士畢業(yè)之后，程亦凡先后輾轉(zhuǎn)于挪威和德國(guó)做博士后，從事材料科學(xué)方面的電鏡研究。 

1996年，程亦凡以34歲“高齡”從物理跨界轉(zhuǎn)行到生物學(xué)領(lǐng)域，在美國(guó)和日本繼續(xù)做博士后，開(kāi)始對(duì)冷凍電鏡技術(shù)非常感興趣，利用冷凍電鏡研究二維晶體和膜蛋白結(jié)構(gòu)。2006年，程亦凡成為加利福尼亞大學(xué)舊金山分校助理教授，建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，2012 年拿到終身教職。2019年當(dāng)選美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士，2020年當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士。 

程亦凡曾自稱(chēng)是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校年齡最大的初級(jí)教授，博士畢業(yè)后用了15 年時(shí)間才任助理教授。這份坦然和純粹在采訪中也體現(xiàn)一二，“當(dāng)然，這次戴維他們得獎(jiǎng)不是因?yàn)榻獬鼋Y(jié)構(gòu)，是因?yàn)樗麄冮L(zhǎng)期的蛋白研究，但是我們做結(jié)構(gòu)生物學(xué)的人同樣覺(jué)得非常興奮，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)生物學(xué)確實(shí)對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展起了一定的推動(dòng)作用。” 

就在近日，程亦凡還在社交軟件上分享了自己以3小時(shí)17分50秒完賽第125屆波士頓馬拉松，而他也已經(jīng)在期待來(lái)年。喜歡跑馬拉松的他對(duì)于科研的態(tài)度類(lèi)似，樂(lè)在其中、享受過(guò)程。

這正如他對(duì)澎湃新聞?dòng)浾咛岬?，技術(shù)手段和科學(xué)問(wèn)題實(shí)際上都在互相促進(jìn)，技術(shù)的進(jìn)步，就能夠讓你嘗試去問(wèn)一些更深層的問(wèn)題，“回答更深刻的問(wèn)題以后，它同樣會(huì)引發(fā)你去思考更深刻一層的問(wèn)題，這時(shí)候又需要更進(jìn)一步的技術(shù)手段?！?/p>

2013年，程亦凡（右一）和朱利葉斯（左一）研究組用冷凍電鏡首次得到了膜蛋白TRPV1的3.4埃接近原子級(jí)別高分辨率三維結(jié)構(gòu)，論文另兩位作者Erhu Cao（左二）、Maofu Liao（右二）。受訪者供圖

諾獎(jiǎng)成果需要有臨床應(yīng)用？“這不是唯一的標(biāo)準(zhǔn)”

北京時(shí)間10月4日17時(shí)30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予戴維·朱利葉斯以及阿登·帕塔普蒂安，以表彰他們?cè)凇鞍l(fā)現(xiàn)溫度和觸覺(jué)感受器”方面作出的貢獻(xiàn)。 

“戴維·朱利葉斯是在1997年發(fā)現(xiàn)TRPV1，第一次找到了感覺(jué)溫度的一個(gè)分子受體，然后阿登·帕塔普蒂安是在2010年，實(shí)驗(yàn)室接連發(fā)現(xiàn)了Piezo1和Piezo2，能介導(dǎo)機(jī)械力的刺激?！?007年至2012年期間曾在帕塔普蒂安實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究、現(xiàn)為清華大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)聘教授的肖百龍?jiān)诮邮芘炫刃侣劊╳ww.school126.cn）專(zhuān)訪時(shí)曾表示，“這都是非常重要的生理功能，能夠揭示它的分子機(jī)制是非常重要的。” 

程亦凡在第一時(shí)間對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，“兩位得?jiǎng)?wù)叩墓ぷ鞫际腔A(chǔ)研究，也說(shuō)明基礎(chǔ)研究，特別是開(kāi)創(chuàng)性的基礎(chǔ)研究的重要性！”在加利福尼亞大學(xué)舊金山分校發(fā)布的新聞稿中，朱利葉斯本人也談到了基礎(chǔ)研究的重要性，這些研究一開(kāi)始并沒(méi)有特定的治療目標(biāo)，但最終可能助力治療。

“大多數(shù)在理解醫(yī)學(xué)機(jī)制方面取得的重大進(jìn)展，實(shí)際上都始于科學(xué)家追隨自己的好奇心，而事先并不知道他們所從事的工作有朝一日可能在治療方面有用?！敝炖~斯說(shuō)，“我很慶幸，我們有美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院這樣的公共機(jī)構(gòu)和學(xué)校向我和其他研究人員提供資金，我們?cè)谔綄ひ恍┗締?wèn)題，不知道是否‘有用’或?qū)⒃谀骋豢棠軌蜣D(zhuǎn)化?！?/p>

對(duì)于此次朱利葉斯和帕塔普蒂安的獲獎(jiǎng)，程亦凡評(píng)價(jià)道，“我個(gè)人認(rèn)為并沒(méi)有得到的早了，很多時(shí)候基礎(chǔ)研究確實(shí)能夠增進(jìn)我們的認(rèn)知，而臨床能不能夠有應(yīng)用，并不是做基礎(chǔ)研究的唯一目的?！彼杏|頗深，“我覺(jué)得這是對(duì)基礎(chǔ)研究的一個(gè)非常大的肯定，包括所有做基礎(chǔ)研究的人?！?/p>

在程亦凡看來(lái)，近些年來(lái)，諾貝爾獎(jiǎng)大多頒發(fā)給了有重大臨床應(yīng)用的發(fā)現(xiàn)，但在歷史上也有很多次是頒發(fā)給完全是基礎(chǔ)科學(xué)的突破。他舉例提到，2011年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了準(zhǔn)晶領(lǐng)域，時(shí)年70歲的色列科學(xué)家丹尼爾·舍特曼(Daniel Shechtman)摘得獎(jiǎng)項(xiàng)，其貢獻(xiàn)在于發(fā)現(xiàn)了準(zhǔn)晶體(quasicrystals)。根據(jù)定義，準(zhǔn)晶是不具有平移對(duì)稱(chēng)性和周期性，卻具有普通晶體所沒(méi)有的旋轉(zhuǎn)對(duì)稱(chēng)性的有序固體。

“我做博士的時(shí)候，論文就是做的準(zhǔn)晶研究，準(zhǔn)晶到現(xiàn)在為止沒(méi)有任何的應(yīng)用，但它是認(rèn)知上的一個(gè)突破?！背桃喾舱劦?，當(dāng)然很多研究最后可能都會(huì)產(chǎn)生一些臨床的應(yīng)用，“但這不是一個(gè)唯一的標(biāo)準(zhǔn)。”

實(shí)際上，一些制藥公司已經(jīng)瞄準(zhǔn)靶向TRP受體的緩解疼痛的新療法。例如，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生極大影響的慢性疼痛，目前臨床上廣泛應(yīng)用的阿片類(lèi)藥物具有成癮性。一種的新的思路是，直接靶向產(chǎn)生疼痛的受體，即TRP受體蛋白。

當(dāng)然，就目前而言，此次諾獎(jiǎng)中涉及的TRP受體或是Piezo通道，目前均還沒(méi)有可以用于臨床的藥物被發(fā)現(xiàn)。程亦凡談到，“TRPV1作為止痛的藥物靶標(biāo)進(jìn)行過(guò)藥物開(kāi)發(fā)，但因?yàn)樗幬飳?duì)體溫調(diào)節(jié)造成影響而不成功。”肖百龍也提到，“我們實(shí)驗(yàn)室也在致力于對(duì)它的藥物進(jìn)行發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，但這個(gè)可能還需要時(shí)間，針對(duì)這樣全新的靶點(diǎn)來(lái)進(jìn)行全新的藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)是非常困難的。”

“黃金搭檔”：從結(jié)構(gòu)上理解TRP通道的功能和調(diào)控機(jī)理

諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)對(duì)于此次獲獎(jiǎng)的官方解讀中寫(xiě)道，我們對(duì)熱、冷和觸覺(jué)的感知能力對(duì)生存至關(guān)重要，這也是我們與周?chē)澜缁?dòng)的基礎(chǔ)。在日常生活中，我們認(rèn)為這些感覺(jué)是理所當(dāng)然的，但神經(jīng)沖動(dòng)是如何產(chǎn)生的，從而使溫度和壓力可以被感知？“人類(lèi)面臨的最大謎團(tuán)之一是我們?nèi)绾胃兄h(huán)境?！?/p>

在歷史發(fā)展的進(jìn)程中，科學(xué)家們接力探索上述謎團(tuán)。然而，在朱利葉斯和帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)之前，我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知環(huán)境，仍然存在著一個(gè)根本性的懸而未決的問(wèn)題：在神經(jīng)系統(tǒng)中，溫度和機(jī)械刺激是如何轉(zhuǎn)化為電脈沖的？

朱利葉斯的貢獻(xiàn)在于，自其1989年加入加利福尼亞大學(xué)舊金山分校以來(lái)，朱利葉斯和他實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生、博士后研究員和其他研究人員一直在探索神經(jīng)遞質(zhì)、藥物和天然產(chǎn)物是如何調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的。

他們利用動(dòng)植物產(chǎn)生的各種有毒物質(zhì)，包括狼蛛和珊瑚蛇的毒素、辣椒中產(chǎn)生“辣味”的分子辣椒素、辣根和芥末刺激性背后的化學(xué)物質(zhì)，嘗試了解負(fù)責(zé)溫度和痛感的信號(hào)是如何通過(guò)神經(jīng)回路傳遞到大腦的。

紅辣椒是朱利葉斯離子通道研究的靈感來(lái)源，這也成為他諾獎(jiǎng)慶祝會(huì)的背景圖片之一。他的工作最終揭示了TRPV1，一個(gè)位于感覺(jué)神經(jīng)外端的特殊離子通道，對(duì)辣椒中的辣椒素和超過(guò)110華氏度的溫度都有反應(yīng)，會(huì)被激活作為熱感傳遞給大腦。這種蛋白質(zhì)在疼痛和熱的感知中起著核心作用。

程亦凡談及，朱利葉斯的貢獻(xiàn)不止于此。其團(tuán)隊(duì)還鑒定研究了負(fù)責(zé)其他類(lèi)型感覺(jué)的不同的TRP通道。2002年，朱利葉斯實(shí)驗(yàn)室使用薄荷和相關(guān)化合物識(shí)別了TRPM8通道，它對(duì)低溫做出反應(yīng)。他們還發(fā)現(xiàn)了TRPA1，也被稱(chēng)為“芥末受體”（ wasabi receptor），能對(duì)芥末的刺激性化合物有反應(yīng)，也參與了炎癥性疼痛。

而程亦凡和朱利葉斯兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的合作始于2009年左右，彼時(shí)他組建自己的實(shí)驗(yàn)室才3年?！按骶S實(shí)驗(yàn)室以前一直做生理學(xué)研究，從他們1997年發(fā)現(xiàn)TRPV1蛋白以后，TRP通道領(lǐng)域在后面一段時(shí)間發(fā)展非?？?，但是TRP通道的結(jié)構(gòu)研究是受限制的?！背桃喾不貞浧甬?dāng)時(shí)的研究需求，“大家覺(jué)得必須要從結(jié)構(gòu)上對(duì)它的功能和調(diào)控的機(jī)理有很好的了解。

實(shí)際上，在二人合作之前，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在嘗試解析TRP通道結(jié)構(gòu)，而朱利葉斯也尤其注重?！八麄?cè)谀嵌螘r(shí)間試圖用結(jié)晶的辦法做結(jié)構(gòu)，但是結(jié)晶辦法實(shí)際上是比較困難的。我們實(shí)驗(yàn)室也是做結(jié)構(gòu)生物學(xué)，但是我們是用冷凍電鏡的辦法?！背桃喾蔡岬?，“我是在跟戴維合作之前，說(shuō)實(shí)話我對(duì)TRP通道完全不了解。”

2009年，在系里組織召開(kāi)的一次會(huì)議上，程亦凡聽(tīng)了朱利葉斯的演講報(bào)告，“我們兩個(gè)就一起聊了一下，討論用冷凍電鏡的辦法去做，當(dāng)時(shí)的方法還根本達(dá)不到夠解出原子分辨率結(jié)構(gòu)的程度，但是我們是實(shí)驗(yàn)室一直在做方法方面的研究?！彪S后，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室共同推動(dòng)，一邊繼續(xù)改進(jìn)方法，一邊不斷嘗試結(jié)構(gòu)解析。

時(shí)至今日，將程亦凡和朱利葉斯稱(chēng)作“黃金搭檔”也不為過(guò)。在朱利葉斯實(shí)驗(yàn)室頁(yè)面的已發(fā)表成果中，其和程亦凡的合作論文多篇被羅列顯示?！拔覀儗?shí)驗(yàn)室加在一起合作的文章有十來(lái)篇了，而且現(xiàn)在也是一直有很多的合作，好幾個(gè)學(xué)生和博士后也都是聯(lián)合培養(yǎng)?！?/p>

在加利福尼亞大學(xué)舊金山分校發(fā)布的新聞稿中，程亦凡的名字也被著重提及：近年來(lái)，朱利葉斯將他的注意力轉(zhuǎn)向了更好地了解TRPV1和相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)，希望這些信息可以驅(qū)動(dòng)新的止痛藥的設(shè)計(jì)。在2013年的一次科學(xué)突破中，他和同事程一凡博士使用冷凍電鏡技術(shù)，在接近原子的尺度上確定了TRPV1的結(jié)構(gòu)。2015年，朱利葉斯和程程一凡使用冷凍電鏡確定了“芥末受體”TRPA1的結(jié)構(gòu)。

值得一提的是，除了諾獎(jiǎng)得主們的長(zhǎng)期貢獻(xiàn)，冷凍電鏡時(shí)代的真正來(lái)臨，還得益于樣品制備技術(shù)、新一代電子探測(cè)器發(fā)明、軟件算法優(yōu)化等多方面技術(shù)的進(jìn)步。程亦凡等人對(duì)“直接探測(cè)相機(jī)”的開(kāi)發(fā)最終掀起了冷凍電鏡在生物學(xué)領(lǐng)域的“分辨率革命”。

“花了好幾年的時(shí)間，到2012年年底的時(shí)候有了一些很不錯(cuò)的進(jìn)展?！?013年底，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)布了他們的研究成果，程亦凡和朱利葉斯兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，首次利用冷凍電鏡技術(shù)解析得到膜蛋白TRPV1 的3.4 埃接近原子級(jí)別的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。

研究一經(jīng)發(fā)表，就引起了科學(xué)界巨大的轟動(dòng)，這一結(jié)果被視為具有里程碑意義?！爱?dāng)時(shí)是第一次用冷凍電鏡解析膜蛋白結(jié)構(gòu)，也是第一次用冷凍電鏡解完全未知的結(jié)構(gòu)，當(dāng)然對(duì)TRP通道來(lái)說(shuō)也是第一個(gè)結(jié)構(gòu)，所以說(shuō)當(dāng)時(shí)的工作影響力很大。”

TRPV1。

程亦凡同時(shí)提及，對(duì)整個(gè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)來(lái)說(shuō)，當(dāng)時(shí)的成果也是影響深遠(yuǎn)。在他們的結(jié)果發(fā)表之前，盡管有些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)把分辨率提高到3埃左右，但大家覺(jué)得冷凍電鏡解析的都是X射線晶體學(xué)成像此前已經(jīng)得到的結(jié)構(gòu)?！暗侥莻€(gè)時(shí)候?yàn)橹?，還從來(lái)沒(méi)做過(guò)一個(gè)未知的結(jié)構(gòu)，所以說(shuō)對(duì)整個(gè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)影響很大，原來(lái)做晶體學(xué)的實(shí)驗(yàn)室都是從那個(gè)時(shí)候開(kāi)始轉(zhuǎn)行，完全轉(zhuǎn)到做冷凍電鏡?！?/p>

結(jié)構(gòu)生物學(xué)提高分辨率的風(fēng)潮自此掀起，2017年冷凍電鏡技術(shù)摘得諾貝爾獎(jiǎng)，也正是肯定了這一領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展?！爱?dāng)然這次的諾獎(jiǎng)不是因?yàn)榻獬鼋Y(jié)構(gòu)，是因?yàn)樗麄冮L(zhǎng)期的蛋白研究，但是我們做結(jié)構(gòu)生物學(xué)的人仍然覺(jué)得非常興奮，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)生物學(xué)確實(shí)對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展起了一定的推動(dòng)作用?！?/p>

他也同樣談及另一位諾獎(jiǎng)得主帕塔普蒂安的Piezo研究。2015年，肖百龍團(tuán)隊(duì)第一次報(bào)道了Piezo1的結(jié)構(gòu)。此后，肖百龍和帕塔普蒂安等人又先后報(bào)道了更高分辨率結(jié)構(gòu)。2019年，肖百龍團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步獲得了Piezo2的結(jié)構(gòu)。

總在追問(wèn)更多問(wèn)題，技術(shù)會(huì)帶來(lái)更深刻的影響

兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的合作正在從結(jié)構(gòu)解析探索至更深刻的問(wèn)題。

“我們一直是對(duì)機(jī)理非常感興趣的，到現(xiàn)在為止，就TRP通道來(lái)說(shuō)，比如熱是如何引起它的激活仍然還不是很清楚，當(dāng)然也有很多人在研究這方面，所以我們也是希望進(jìn)行更多的研究?！背桃喾舱劦?，從蛋白結(jié)構(gòu)來(lái)講，現(xiàn)在大部分對(duì)TRP通道的研究，還是注重在通道本身，“肯定是還有很多深入的問(wèn)題或者更廣的問(wèn)題。”

就在距離諾獎(jiǎng)結(jié)果揭曉不到一個(gè)月的9月7日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了程亦凡團(tuán)隊(duì)和朱利葉斯實(shí)驗(yàn)室又一篇合作研究論文，研究團(tuán)隊(duì)在施加不同天然刺激物和模擬不同生理環(huán)境的條件下，借助單顆粒冷凍電鏡技術(shù)分別解析了TRPV1一系列的中間態(tài)構(gòu)象和激活機(jī)制，觀察到多種關(guān)閉和開(kāi)放狀態(tài)。

該研究揭示了與多重配體作用位點(diǎn)偶聯(lián)相關(guān)的結(jié)構(gòu)元件，比較了不同大小陽(yáng)離子通過(guò)時(shí)的蛋白行為，探討了激動(dòng)劑與內(nèi)源脂類(lèi)分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)的計(jì)量關(guān)系，同時(shí)也描述了酸條件下的蛋白構(gòu)象重排。

程亦凡表示，科學(xué)研究的難或是易，這取決于我們問(wèn)的問(wèn)題。“比如說(shuō)，在過(guò)去我們覺(jué)得解出一個(gè)結(jié)構(gòu)，就知道了蛋白是怎么樣的。但是蛋白都是動(dòng)態(tài)的，那么我們現(xiàn)在不光是解決它的結(jié)構(gòu)，想知道這個(gè)蛋白到底是怎么發(fā)揮功能的，它在動(dòng)態(tài)下是一種什么樣的形式，它有什么樣的轉(zhuǎn)變，從一個(gè)狀態(tài)到另一個(gè)狀態(tài)中間又是經(jīng)過(guò)一些什么樣的過(guò)程？”

正是諸如此類(lèi)的遞進(jìn)式探索，從2013年至今，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室單單就TRPV1已合作發(fā)表了4篇文章，“我們?cè)谝徊揭徊降叵胫堰@更多的問(wèn)題研究清楚，這個(gè)通道是怎樣去激活的?！?/p>

在程亦凡看來(lái)，技術(shù)手段和科學(xué)問(wèn)題實(shí)際上都在互相促進(jìn)，技術(shù)的進(jìn)步，就能夠讓你嘗試去問(wèn)一些更深層的問(wèn)題，“回答更深刻的問(wèn)題以后，它同樣會(huì)引發(fā)你去思考更深刻一層的問(wèn)題，這時(shí)候又需要更進(jìn)一步的技術(shù)手段?！?/p>

“過(guò)去除通道本身外有些東西都不是太重視，也是因?yàn)榧夹g(shù)手段還沒(méi)到那里，現(xiàn)在技術(shù)上有進(jìn)一步的提高的話，我們能夠更多地去解析這種動(dòng)態(tài)的過(guò)程，這對(duì)我們的認(rèn)知是有非常大的幫助?！?/p>

類(lèi)似的瓶頸不會(huì)徹底消失，“你問(wèn)的問(wèn)題更深了，那么你的問(wèn)題在現(xiàn)有的技術(shù)條件下恐怕會(huì)顯得更難，所以說(shuō)需要更多地推進(jìn)技術(shù)上的進(jìn)步，才能夠去回答一些更深刻的問(wèn)題?！背桃喾舱劦?，技術(shù)手段和科學(xué)問(wèn)題的交替深入，都是互相融合在一起，很難將之分開(kāi)。

程亦凡甚至提到，就現(xiàn)階段而言，至少他自己的實(shí)驗(yàn)室還沒(méi)有把精力放在藥物發(fā)現(xiàn)這一部分?！叭绻f(shuō)我們對(duì)它的機(jī)制能夠有很好的理解的話，也許我們可以想出一種辦法，能夠抑制某種因素產(chǎn)生的疼痛，同時(shí)不影響其他功能。但是是不是能夠做得到，現(xiàn)在還都是未知數(shù)?！?/p>

不過(guò)，他也相信一點(diǎn)，這種基礎(chǔ)研究的發(fā)展，也許最終會(huì)為藥物發(fā)現(xiàn)的研發(fā)提供一些新的思路和線索。

值得一提的是，冷凍電鏡技術(shù)從2013年的震驚科學(xué)界，到現(xiàn)在不過(guò)短短8年時(shí)間，身處其中的一部分人卻已開(kāi)始“軍心動(dòng)搖”。谷歌旗下人工智能公司DeepMind在去年12月投下重磅，他們開(kāi)發(fā)的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新模型AlphaFold2擊敗對(duì)手，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面達(dá)到接近人類(lèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，讓整個(gè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)界震驚。今年以來(lái)，人工智能在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的繼續(xù)進(jìn)步，讓外界不禁發(fā)問(wèn)：結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們真的要“失業(yè)”了？

作為結(jié)構(gòu)生物學(xué)界的領(lǐng)軍人物，程亦凡主動(dòng)提及了這一最新風(fēng)向。“在過(guò)去的這一年里面，冷凍電鏡或者說(shuō)結(jié)構(gòu)生物學(xué)，實(shí)際上受到了很大的影響，很多從事實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的一些人，特別是學(xué)生，會(huì)覺(jué)得以后這個(gè)領(lǐng)域可能沒(méi)有很大的前途，但是實(shí)際上情況往往并不是這樣的?！?/p>

在他看來(lái)，如果目的僅僅是要解結(jié)構(gòu)，那恐怕上述的擔(dān)憂是成立?！耙?yàn)橐院髱缀跛械牡鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)都可以被預(yù)測(cè)，哪怕預(yù)測(cè)得不對(duì)，無(wú)非就是說(shuō)它的預(yù)測(cè)不對(duì)，或者說(shuō)它不會(huì)很精確，僅此而已?！?/p>

但是如果目的是我們關(guān)于生物的問(wèn)題，那么結(jié)構(gòu)只是中間的一個(gè)手段，結(jié)構(gòu)生物學(xué)一定還會(huì)有它長(zhǎng)期的存在意義。程亦凡補(bǔ)充強(qiáng)調(diào)，“過(guò)去也許很多人就滿足于解一個(gè)結(jié)構(gòu)、發(fā)一篇好的文章，現(xiàn)在和將來(lái)應(yīng)該是更加注重以問(wèn)題為主，你到底是要想研究什么樣的問(wèn)題？”

程亦凡堅(jiān)信，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度而言，技術(shù)仍然會(huì)帶來(lái)很多更深刻的影響。