新片上線

“我用冷凍電鏡來研究生物大分子結(jié)構(gòu)，這屬于結(jié)構(gòu)生物學(xué)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)的基礎(chǔ)?！敝袊茖W(xué)院院士隋森芳說。

冷凍電鏡（全稱為“冷凍電子顯微鏡”）真的有這么大“威力”嗎？

一個最直觀的例子：新冠病毒就是在冷凍電鏡下現(xiàn)出原形的。

2020年2月，西湖大學(xué)周強實驗室利用冷凍電鏡成功解析了新冠病毒受體蛋白ACE2的全長結(jié)構(gòu)等；3月，南方科技大學(xué)與深圳國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合發(fā)表成果，他們首次使用冷凍電鏡觀察到了新冠病毒經(jīng)滅活后的真實形貌，為準確認識病毒致病性、推進疫苗和藥物研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

用隋森芳的話說，應(yīng)用冷凍電鏡，使在原子水平上解釋生命現(xiàn)象成為可能。

換言之，冷凍電鏡推動生命科學(xué)進入了一個新時代。

隋森芳院士

白手起家

2017年，為獎勵其在中國冷凍電鏡領(lǐng)域的先驅(qū)開拓性工作及人才培養(yǎng)，隋森芳被授予中國冷凍電鏡終身成就獎。

隋森芳“在意”這個獎項，他認為這是同行對他30多年間在冷凍電鏡領(lǐng)域工作的肯定。如今，冷凍電鏡已經(jīng)是一種主流技術(shù)，應(yīng)用在藥物開發(fā)、精準醫(yī)療、新材料等眾多學(xué)科，其相關(guān)研究甚至在2017年獲得諾貝爾化學(xué)獎。但在30多年前的中國，冷凍電鏡還是一項少人問津的研究。而隋森芳接觸到冷凍電鏡也是跨界。

20世紀60年代，他剛考入清華大學(xué)時學(xué)的還是精密儀器和機械制造；70年代轉(zhuǎn)入固體物理班，第一次對“微觀世界”產(chǎn)生了濃厚的興趣。1983年，當(dāng)時在耶魯大學(xué)任教的蒲慕明來清華講學(xué)，隋森芳參與了接待工作。這期間，他隱隱感受到生物學(xué)在未來將擁有廣闊的創(chuàng)新前景。恰逢清華大學(xué)要恢復(fù)生物系，隋森芳主動請纓加入生物物理研究室。不久后，被公派至德國留學(xué)，師從時任歐洲生物物理學(xué)會主席的薩克曼教授。這段旅程，成了他在冷凍電鏡領(lǐng)域的開端。

20世紀90年代，隋森芳（左）在實驗室。

1988年年底，隋森芳回到了清華大學(xué)。彼時，空蕩蕩的實驗室中，最值錢的“家當(dāng)”就是他從德國帶回來的一臺由計算機控制的LB膜儀。

暫時沒有電鏡，他和學(xué)生們制備好樣品就去外面借設(shè)備來觀測；國內(nèi)買不到表面等離子共振（SPR）等裝備，他就帶著學(xué)生一點點搭建起能夠滿足生物樣品測量需求的儀器，直到建立起國內(nèi)首個蛋白質(zhì)電鏡三維重構(gòu)實驗室。

不論“白手起家”過程中遇到多少難題，都沒有澆滅隋森芳的研究熱情。從第一個課題“蛋白質(zhì)脂單層表面的二維結(jié)晶化研究”開始，隋森芳和團隊?wèi)?yīng)用電子顯微鏡和三維重構(gòu)技術(shù)，結(jié)合生物物理學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)手段研究蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能，不斷向?qū)W術(shù)最前沿推進。

“我相信這個學(xué)科有發(fā)展前景?！彼迳紙远ǖ卣f。這份堅定，一如當(dāng)初他買了單程票準備回國時的初心，“要把自己的國家建設(shè)好，把自己的大學(xué)建設(shè)好，是我的使命”。

他認定了冷凍電鏡

在我國結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心是最耀眼的一支隊伍。中心執(zhí)行主任王宏偉，1996年追隨隋森芳攻讀博士學(xué)位時，冷凍電鏡還是個小眾學(xué)科，國內(nèi)相關(guān)實驗室不超過5個。

所謂冷凍電鏡，指的是在低溫下使用透射電子顯微鏡對冷凍固定在玻璃態(tài)冰中的生物大分子進行成像，然后應(yīng)用計算機對圖像進行處理和計算，最終重構(gòu)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)。盡管從20世紀七八十年代起，歐洲、美國的一些實驗室逐漸拼湊齊了冷凍電鏡技術(shù)鏈，但令結(jié)構(gòu)生物學(xué)家真正接受這一技術(shù)，依然經(jīng)歷了漫長的時間。

2017年，隋森芳團隊報道的首個完整藻膽體的近原子分辨率的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。（圖片來源：清華新聞網(wǎng)）

但對隋森芳而言，鉆研冷凍電鏡是他出國前就瞄準的目標。他認為，用電鏡來研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，不僅可以改變過去只能通過光譜學(xué)間接了解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的狀況，還能夠發(fā)揮他多學(xué)科背景的特長。

作為我國冷凍電鏡的先行者，隋森芳參與建立的清華大學(xué)冷凍電鏡平臺也已成為世界上水平最高的冷凍電鏡平臺之一。而他長期致力于利用冷凍電鏡技術(shù)研究與生物膜相關(guān)的重要蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能，取得了一系列有國際影響力的科研成果。即便年過七旬，仍然埋首耕耘在科研最前線。

在實驗室工作

2017年，隋森芳團隊在《自然》（Nature）期刊上首次報道了海洋紅藻太平洋凋毛藻（Griffithsia pacifica）藻膽體的3.5 ?分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這是世界上第一個完整藻膽體的近原子分辨率的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，為揭示藻膽體的組裝機制和光能傳遞途徑奠定了重要基礎(chǔ)。

2019年，他和團隊又在《自然》（Nature）上報道了模式藻鹽澤紅藻（Porphyridium purpureum）的藻膽體的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，將分辨率提高到2.8 ?，揭示了能量在藻膽體內(nèi)傳遞的調(diào)節(jié)機制，是該領(lǐng)域取得的又一項重大研究成果。

2020年，他與中國科學(xué)院植物所沈建仁、匡廷云研究組合作的“破解藻類水下光合作用的蛋白結(jié)構(gòu)和功能”，被評為2019年度中國科學(xué)十大進展。

團隊合影

但與之相比，更令他欣慰的是，培養(yǎng)出了一批成為結(jié)構(gòu)生物學(xué)中堅力量的科技人才。“他們在自己的工作崗位上干著自己非常熱愛的事情，而且初見成效，是我非常驕傲的一件事。我也想在有生之年，盡可能為我國生命科學(xué)發(fā)展多做貢獻，盡可能地培養(yǎng)出更好的學(xué)生、比自己優(yōu)秀的學(xué)生。”隋森芳說。

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