2022年 1月19日，江南大學(xué)胥傳來教授研究團(tuán)隊(duì)在nature發(fā)表題為“Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles”的研究論文，揭示了獨(dú)特手性納米材料作為免疫佐劑能均衡地介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答的特性，不但為保護(hù)性疫苗研發(fā)提供了理論支撐，而且為治療性疫苗的研發(fā)指明了方向。

自1926年以來，鋁佐劑一直用于人類疫苗的研制。然而鋁佐劑只能激活體液免疫，無法有效激活細(xì)胞免疫應(yīng)答，抗病毒感染的效果非常有限，與人體免疫系統(tǒng)之間的作用機(jī)制也尚未完全清楚。長期以來臨床上使用的大多數(shù)佐劑被國外制藥公司控制，其成分的疫苗凍融后導(dǎo)致疫苗活性大幅下降，所以對(duì)生產(chǎn)、儲(chǔ)存以及運(yùn)輸都有極高的要求。因此，研制自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的免疫佐劑，對(duì)于新型、安全、高效疫苗的研發(fā)意義重大。

手性佐劑如何助力疫苗研發(fā)？

手性是指物體與其鏡像無法重合的性質(zhì)，存在于從微觀到宏觀上的各個(gè)尺度，對(duì)生命起源和生命體系具有重要意義。生物體內(nèi)進(jìn)行的生命化學(xué)反應(yīng)都存在手性偏好，構(gòu)筑蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的小分子也特異性地選擇左手性氨基酸、右手性的糖等。

在該工作中，研究團(tuán)隊(duì)研制了不對(duì)稱因子達(dá)0.44的強(qiáng)手性納米材料，將其作為免疫佐劑令免疫細(xì)胞有效致敏，使得腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素、白介素-12等細(xì)胞因子的表達(dá)量提升了1～2倍。研究人員通過H9N2流感病毒感染的小鼠模型，證明左手性免疫佐劑能夠有效促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，維護(hù)機(jī)體的健康和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。左手性免疫佐劑產(chǎn)生抗體的滴度是傳統(tǒng)商業(yè)化鋁佐劑的800余倍，是右手性納米佐劑的1580余倍。

手性納米佐劑激活免疫應(yīng)答的機(jī)理圖 | 胥傳來供圖

該研究表明，手性佐劑與抗原呈遞細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體家族CD97、EMR1等分子特異性結(jié)合，激活炎癥小體通路，促進(jìn)了抗原的有效遞呈。強(qiáng)手性免疫佐劑促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化、增殖和分化，產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-12、IFN等細(xì)胞因子，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，從而更好地預(yù)防感染，并帶來持久的疫苗保護(hù)效果。

這項(xiàng)研究有什么不一樣？

手性調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答，為未來新型疫苗佐劑研發(fā)找到了根本性突破口。該研究的通訊作者胥傳來教授說：“過去疫苗的研發(fā)主要強(qiáng)調(diào)候選抗原或抗原基因的研究，我們的研究從免疫佐劑的手性設(shè)計(jì)著手，在某種程度上來說，顛覆了傳統(tǒng)的觀念，實(shí)現(xiàn)了從‘0到1’的源頭創(chuàng)新。”

胥傳來教授表示：“全球?qū)τ诒Ｗo(hù)性疫苗的研發(fā)已有較多經(jīng)驗(yàn)，而對(duì)于治療性疫苗，尤其是抗腫瘤疫苗的研發(fā)一直未有滿意效果。我們提出的手性免疫佐劑不但誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生高滴度的抗體，而且能均衡地誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，這將為慢性感染、腫瘤等疾病的免疫治療提供了全新的思路?！?/p>胥傳來教授指導(dǎo)博士研究生 | 胥傳來供圖

“在實(shí)驗(yàn)過程中為了去除手性分子的影響，我們采用非手性的巰基化試劑去除了顆粒表面的手性配體。同時(shí)，采用人源樹突細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，人源樹突細(xì)胞表面主要表達(dá)CD97分子，左手性納米佐劑與CD97的親和力是右手性材料的14倍，其進(jìn)入細(xì)胞的速率是右手性佐劑的2倍。左手性納米材料進(jìn)入樹突細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)其對(duì)抗原的攝取和呈遞，同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，顯示了手性納米材料作為免疫佐劑的巨大潛力?！闭撐牡谝蛔髡咝禧悘V表示。

本研究的三大亮點(diǎn)

· 偏振光合成強(qiáng)手性納米佐劑：在強(qiáng)手性納米材料合成方面，研究人員篩選了系列手性配體，納米顆粒制備過程中引入偏振光，并與不同波長偏振光優(yōu)化組合，誘導(dǎo)高指數(shù)晶面上形成對(duì)稱性破缺，最終獲得了表面形貌均一，各向異性因子高達(dá)0.44的強(qiáng)手性納米佐劑，實(shí)現(xiàn)了鏡像強(qiáng)手性納米佐劑的精準(zhǔn)合成。

· 發(fā)現(xiàn)了手性納米佐劑進(jìn)入免疫細(xì)胞機(jī)制：通過冷凍電鏡、光譜和蛋白分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)主要由CD97和EMR1兩種七次跨膜蛋白介導(dǎo)了手性納米佐劑進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制。

· 發(fā)現(xiàn)了手性納米佐劑介導(dǎo)免疫應(yīng)答的機(jī)制：研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞的活化與手性納米佐劑的手性強(qiáng)弱呈現(xiàn)相關(guān)性。手性納米材料通過激活炎癥小體NLRP3途徑，調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)模式，介導(dǎo)了細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答。

致謝

感謝江南大學(xué)食品學(xué)院胥傳來教授對(duì)本文提供的信息和建議。

作者：胥傳來團(tuán)隊(duì)

編輯：酥魚、靳小明

排版：棋子

研究團(tuán)隊(duì)

江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)室胥傳來教授團(tuán)隊(duì)，30多年來一直致力于小分子化合物的單克隆抗體制備與免疫分析檢測關(guān)鍵技術(shù)研究。系統(tǒng)開展了小分子抗原表位設(shè)計(jì)與修飾研究，提出了基質(zhì)效應(yīng)增強(qiáng)的高滴度單克隆抗體制備技術(shù)，建成了國內(nèi)外最大的小分子單克隆抗體資源庫（5000余株細(xì)胞株）；以污染物快速甄別與現(xiàn)場檢測為主線，研發(fā)了系列免疫快速檢測試紙條、試劑盒、親和層析柱、免疫磁珠以及快速檢測試劑與儀器，廣泛應(yīng)用于食品、糧食、農(nóng)產(chǎn)品、化妝品、環(huán)境中等風(fēng)險(xiǎn)因子的日常監(jiān)測。

研究團(tuán)隊(duì) | 胥傳來供圖

論文信息

發(fā)布雜志 《自然》nature

發(fā)布時(shí)間 2022年1月19日

發(fā)布標(biāo)題 Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles

（DOI：10.1038/s41586-021-04243-2）

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原標(biāo)題：《Nature重磅！江南大學(xué)胥傳來團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)高效介導(dǎo)免疫應(yīng)答的手性納米免疫佐劑》

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