法國制藥公司Cellectis官網9月4日發(fā)布消息稱，該公司收到美國食藥監(jiān)局（FDA）的通知，其CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體的T細胞免疫療法）UCART123的一期（I期）臨床實驗被叫停。

隨后，Cellectis公司股票價格暴跌。有報道稱，受這一消息影響，9月5日一天，其股票價格暴跌了32%，市值一天蒸發(fā)超過4億美元。

1月份，Cellectis公司首次向FDA提出UCART123產品的一期臨床試驗申請，2月份獲得FDA的相關批準。

在其一期臨床試驗中，一位78歲的男性腫瘤患者，在接受CAR-T細胞治療10天后死亡。隨后，F(xiàn)DA叫停了該公司關于這一療法的臨床實驗。

9月5日下午，路透社報道了這一消息。

基因編輯VS轉基因

UCART123不同于傳統(tǒng)意義上CAR-T產品，前者是基于基因編輯，后者是基于轉基因。

此前，8月30日，F(xiàn)DA正式批準跨國制藥公司諾華的CAR-T產品CTL019（商品名稱Kymriah?）在美國上市。

CTL019是全球首個上市的CAR-T治療產品，也是美國第一個以基因轉移（轉基因）為基礎的治療方法。FDA批準CTL019用于治療難治性或復發(fā)至少兩次的B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童和年輕成年患者。諾華公司涵蓋63名ALL患者的臨床試驗顯示，經過CTL019治療后，患者三個月內的緩解率達到83%。諾華公司相關發(fā)言人此前回復澎湃新聞（www.school126.cn）稱，CTL019產品的定價為47.5萬美元每位患者。

CAR-T療法或產品不是化學藥物，也不同于典型的小分子或生物療法。CAR-T產品是一種細胞，根據(jù)每位患者自身的免疫細胞（T細胞）而生產，通過回輸給患者，來治療癌癥。

據(jù)諾華公司介紹，在制備過程中，工作人員從患者的血液中提取T細胞，然后進行基因改造，使其成為表達嵌合抗原受體的T細胞，從而能識別和攻擊腫瘤細胞。

Cellectis公司研發(fā)的產品，其細胞名為UCART123，不同于一般的CART細胞。

比如，CTL019是基于每位患者自身的免疫細胞（T細胞）進行基因改造，是一種個體化治療方案；而UCART123是基于健康人捐獻的T細胞進行基因改造，將其改造成一種通用的工程化細胞，用于抗癌，向同一類腫瘤患者提供這種細胞。

78歲患者出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征等后死亡

根據(jù)Cellectis公司向FDA提交的臨床試驗申請，UCART123被用于治療急性骨髓性白血病(AML)和急性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)患者。AML和BPDCN都是惡性血液腫瘤。

前述死亡的78歲男性腫瘤患者是該臨床試驗中第一位BPDCN腫瘤患者。他也是一個癌癥復發(fā)患者。

在接受UCART123細胞治療之前，該患者還接受了其他抗癌藥物，如環(huán)磷酰胺的預治療。

據(jù)Cellectis公司披露，8月16日（第0天），該男性患者接受了每公斤體重6.25x10^5個治療用的UCART123細胞。第5天，他經歷了2級細胞因子釋放綜合征（CRS）和3級肺部感染。經針對性治療后，他的癥狀迅速改善。但隨后，在第8天，他經歷了5級CRS，以及4級毛細血管滲漏綜合征。盡管醫(yī)護人員采取了針對性治療，包括重癥監(jiān)護室支持，但患者在第9天死亡。

根據(jù)FDA對“暫停臨床試驗”（clinical hold）的要求，在獲得FDA的特別批準前，Cellectis公司必須撤回參與該臨床試驗的患者，也不能再招募新的患者。

FDA規(guī)定了五種需要暫停臨床試驗的情形，第一種就是患者死亡等存在類似巨大疾病或創(chuàng)傷風險。

據(jù)新華網報道，2017年早些時候，因試驗中數(shù)名患者發(fā)生腦水腫死亡事件，美國朱諾（Juno）制藥公司正式終止了針對成人ALL患者的臨床試驗。

據(jù)澎湃新聞（www.school126.cn）此前報道，為了應對CAR-T治療中出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征等副作用，8月30日，F(xiàn)DA批準基因泰克公司（ Genentech Inc）的申請，將藥物Actemra (tocilizumab)擴大其適用范圍，用于治療CAR-T細胞治療引起的細胞因子釋放綜合征，患者年齡為2歲及以上。其臨床試驗結果顯示，在使用1到2劑量的Actemra之后，69%的患者的細胞因子釋放綜合征癥狀在兩周內會完全地緩解。

FDA同時要求，為諾華公司分發(fā)CTL019產品或進行相關治療的醫(yī)院和診所，必須獲得特別認證。參與處方、分配或管理CTL019的工作人員、醫(yī)護人員需要接受培訓，以能夠識別和應對患者出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征和神經系統(tǒng)損傷事件。而患者在治療前也需要被告知細胞因子釋放綜合征和神經系統(tǒng)損傷的癥狀，一旦他們在注射CTL019后，出現(xiàn)發(fā)熱等類似癥狀，應立即返回治療中心就醫(yī)。

機構建議劑量降低至原來的十分之一

除披露了BPDCN臨床試驗患者的情況，Cellectis公司還披露了AML臨床試驗患者的情況。

在AML治療試驗中，第一位患者是一名58歲的女性。6月27日（第0天），該患者接受與前述BPDCN患者相同的預處理方案和相同劑量的UCART123細胞，當時無并發(fā)癥。第8天，她經歷了2級CRS；在第9天，達到3級；第11天，在進入重癥監(jiān)護室治療后，她的癥狀得以緩解。她在治療的第9天，也經歷了4級的毛細血管滲漏綜合征。這一癥狀在第12天獲得了緩解。

關注患者安全和治療有效性的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會（Data and Safety Monitoring Boards，DSMB）于8月28日舉行會議，建議Cellectis公司在針對AML和BPDCN患者的兩項臨床試驗中，將劑量降至原來的十分之一，即6.25x10^4個UCART123細胞，并將環(huán)磷酰胺在3天內使用的總劑量提升到4克。

除諾華公司、朱諾制藥公司、Cellectis公司外，美國Kite制藥公司也在研發(fā)CAR-T治療產品。8月28日，美國藥企吉利德（Gilead Sciences, Inc）宣布，雙方已達成收購協(xié)議，吉利德以119億美元的價格，收購美國Kite制藥公司。