在哺乳動(dòng)物中，精子與卵子為遺傳物質(zhì)的傳遞提供了載體。對(duì)于雄性個(gè)體而言，生精細(xì)胞歷經(jīng)有絲分裂、減數(shù)分裂以及最后的形變才能發(fā)育為成熟精子。

然而，精子形成過程中仍有許多謎題尚未破解。遺傳突變和基因表達(dá)異常，更是導(dǎo)致男性不育的重要病因。

近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）劉默芳研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究組及國內(nèi)外多家實(shí)驗(yàn)室合作研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白FXR1可通過液-液相分離激活小鼠后期精子細(xì)胞中mRNA的翻譯，保障精子形成過程的正常進(jìn)行。該成果于北京時(shí)間8月12日凌晨在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》。

該科學(xué)成果發(fā)布于Science雜志。本文圖片  中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 供圖

法國人類遺傳研究所Martine Simonelig教授在隨刊配發(fā)的展望評(píng)論中指出，“該研究發(fā)現(xiàn)了生物分子凝集翻譯激活的新功能，并進(jìn)一步揭示了FXR1相分離能力對(duì)于小鼠精子發(fā)生的重要性?！?/p>

在精子細(xì)胞形變過程中，隨著細(xì)胞核被逐步壓縮，基因組的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)將逐漸降低直至完全停止。后期精子細(xì)胞發(fā)育所需基因需提前轉(zhuǎn)錄為信使核糖核酸（mRNA），然后以接近于“休眠”的翻譯抑制狀態(tài)儲(chǔ)存起來，至特定發(fā)育階段再被激活翻譯，合成蛋白質(zhì)發(fā)揮功能。但這些后期精子細(xì)胞中儲(chǔ)存的mRNA如何被翻譯激活，科學(xué)家們對(duì)其中的機(jī)制還知之甚少。

研究團(tuán)隊(duì)以小鼠為模式動(dòng)物展開此項(xiàng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1在小鼠睪丸中特異性高表達(dá)，并且大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中。

在生殖細(xì)胞中敲除Fxr1基因后，小鼠睪丸中與FXR1結(jié)合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達(dá)明顯減少；小鼠則表現(xiàn)為無精、雄性不育。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，精子細(xì)胞中FXR1與多個(gè)翻譯相關(guān)因子存在相互作用，并在體內(nèi)形成一種動(dòng)態(tài)且可招募大量mRNA的液滴結(jié)構(gòu)。

現(xiàn)有理論認(rèn)為，此類液滴結(jié)構(gòu)通常是某些生物大分子（如蛋白質(zhì)或核酸）在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到一定濃度后，形成獨(dú)立于周圍環(huán)境的無膜亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，以執(zhí)行特定生化反應(yīng)或生物學(xué)過程，其形成過程稱之為液液相分離，該現(xiàn)象普遍存在于真核生物細(xì)胞。隨后，通過體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)XR1具有顯著的液液相分離能力。研究人員由此推測(cè)，F(xiàn)XR1可能通過液液相分離形成上述液滴結(jié)構(gòu)，進(jìn)而參與mRNA的翻譯激活過程。

為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員在體外培養(yǎng)細(xì)胞和體內(nèi)精子細(xì)胞中分別測(cè)試了FXR1液滴形成能力與mRNA翻譯活性的關(guān)系。

研究結(jié)果顯示，破壞FXR1的液滴形成能力將導(dǎo)致mRNA翻譯活性降低。隨后，研究人員利用CRISPR-Cas9結(jié)合半克隆技術(shù)，進(jìn)一步將小鼠生殖細(xì)胞中的FXR1突變?yōu)闊o法形成液滴的FXR1變體，發(fā)現(xiàn)該小鼠生精細(xì)胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，小鼠表現(xiàn)為無精、雄性不育。

該研究揭示了小鼠后期精子細(xì)胞中由FXR1液液相分離介導(dǎo)的mRNA翻譯激活新機(jī)制，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)復(fù)雜的精子發(fā)生過程，為男性不育診斷和治療提供理論依據(jù)。

科研團(tuán)隊(duì)集體合照

該研究由分子細(xì)胞卓越中心劉默芳研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究組合作完成。分子細(xì)胞卓越中心康俊炎博士、溫澤博士、博士生潘舵和鐘艾，新華醫(yī)院張玉涵博士，分子細(xì)胞卓越中心李慶博士和武漢大學(xué)博士生于興海為該論文的共同第一作者。

研究得到了美國加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東教授，分子細(xì)胞卓越中心李勁松研究員、李黨生研究員和茍?zhí)m濤研究員，武漢大學(xué)周宇教授，南京醫(yī)科大學(xué)郭雪江教授，上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究員，美國貝勒醫(yī)學(xué)院David L. Nelson教授等的大力協(xié)助，同時(shí)得到科技部、基金委、中科院及上海市科委等經(jīng)費(fèi)資助和分子細(xì)胞卓越中心GTP中心、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)等技術(shù)平臺(tái)的支持。