諾貝爾獎得主蘭迪·謝克曼（Randy Schekman）在世界頂尖科學家科學圓桌π上發(fā)言。

謝克曼是2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主，也是今年頂科協(xié)獎“生命科學或醫(yī)學獎”遴選委員會主席。近年來，他活躍于中外科學交流和合作，是中國科技界的“老朋友”，他也有不少中國學生及博士后，對于他們的科研成果不吝贊美。

中國政府在基礎科學領(lǐng)域“爆炸性”的投資規(guī)模，給他留下深刻印象，“我認為政府明白，大部分資金應該集中在基礎科學上，僅僅是基礎發(fā)現(xiàn)，因為這是技術(shù)發(fā)展的引擎?！敝x克曼向澎湃科技（www.school126.cn）表示。

獨立探索永不嫌早

“學習探索永遠不會嫌早，最重要的是給學生自己開展小項目的機會，自己去發(fā)現(xiàn)科學項目，而不是只在實驗室里做標準的常規(guī)事情?！边@是謝克曼對年輕人的建議。

謝克曼童年的科學啟蒙是一個小小的玩具顯微鏡，如今它已被收藏于諾貝爾博物館。透過玩具顯微鏡的塑料鏡片，七年級的謝克曼從一滴浮藻中看到了豐富的微生物世界，激動不已。起初，機械工程師父親對這個“玩具”的效果表達了懷疑，氣得謝克曼下決心打零工，存錢買一臺學生專業(yè)顯微鏡。

學校組織的年度科學博覽會，是他一年中最幸福的時刻，從此成了他的定期學術(shù)活動，從一開始展示自己研究草履蟲等原生生物的成果，到后來一路贏得高中競賽獎項?！叭绻麤]有這些激勵，我可能不會在上大學后還有同樣的熱情去做科學發(fā)現(xiàn)?！敝x克曼最近接受采訪時談到，這是每個學校都可以做的，“很簡單，也花不了很多錢，只需要學校領(lǐng)導的同意，卻會激發(fā)年輕人對科學的興趣?！?/p>

進入加州大學洛杉磯分校，謝克曼最初選擇的是醫(yī)學預科，但憑借大一第一學期優(yōu)異的化學成績，他進入了碳14年代測定法發(fā)明者威拉德·利比（Willard Libby）教授的榮譽班，由于課程要求在化學實驗室工作，因此謝克曼進入了化學系分子生物學家邁克爾·康拉德的實驗室。

在這里，他被要求做的第一件事，就是閱讀詹姆斯·沃森（James Watson）寫的《基因的分子生物學》第一版，這成了他的學術(shù)《圣經(jīng)》，使他走上了生物學研究的道路。

帶著對DNA復制的興趣，本科畢業(yè)后，謝克曼前往斯坦福大學，師從諾獎得主阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg），向他學習了生物學中各種復雜的解決路徑和研究工具，以及生命元素的復制和繁衍方式。早期專注于生物化學訓練，以及在分泌途徑機制方面的長期工作，使他日后能夠明智地跨越眾多科學學科。

在著手博士后階段的研究時，謝克曼將目光放回到微生物上，考慮到酵母更易培植，他有意識地選擇了酵母，來研究蛋白質(zhì)的囊泡運輸相關(guān)的細胞內(nèi)膜網(wǎng)絡。由于酵母菌與人類細胞的較大差異，他的研究資助申請最初被駁回，但他的堅持換來了成功。

在加州大學伯克利分校，謝克曼實驗室通過篩選酵母的突變，發(fā)現(xiàn)了阻止細胞中某些酶分泌的突變體，從而導致后來發(fā)現(xiàn)了SEC基因編碼的膜融合調(diào)節(jié)蛋白。在隨后的工作中，他與同事發(fā)現(xiàn)二十幾個基因在囊泡運輸中發(fā)揮作用，他們闡明了這些基因編碼的相關(guān)蛋白質(zhì)的功能，并揭示了蛋白質(zhì)在囊泡運輸中發(fā)揮作用的順序。此外，他還為理解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡出芽和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運機制奠定了基礎。

2013年，因“發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)的主要運輸系統(tǒng)——囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)機制”，謝克曼與詹姆斯·羅斯曼（James Rothman）和托馬斯·蘇德霍夫（Thomas Südhof）分享了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

打破科研評價的等級體制

在27歲時就獲得了獨立研究的職位，這讓謝克曼受益匪淺，“現(xiàn)在很少有人有這樣的機會，但正是有了它，我才能很快產(chǎn)生新想法?！彼诓稍L中談到，科學界通常有著金字塔式的等級體制，“重要的是不要有等級觀念，要給年輕學者機會，給年輕人足夠的資源和自由，讓他們自己去探索?！?/p>

正是懷著這種熱忱，攜新科諾獎得主的熱度，謝克曼不久便投書英國《衛(wèi)報》，公開炮轟“CNS”三大期刊，指其用不恰當?shù)募顡p害科學研究進展，無法遴選出真正高質(zhì)量的論文，更誤導年輕科學家以為成功的唯一標準就是在頂級期刊上發(fā)表論文。他的建議是，學者求職或提高職稱時，學術(shù)機構(gòu)應讓其撰寫一份200至300字左右的影響力聲明，提交到專門委員會，由外部學者進行客觀準確的評估。

謝克曼認為，這些期刊對于文章篇數(shù)和字數(shù)的嚴格限制，將自身塑造為“奢侈品”，可能使非常優(yōu)秀的學者無法發(fā)表重要著作，也給年輕學者帶來許多不必要的壓力。他也反對學界流行的用影響因子衡量期刊優(yōu)劣的標準。

謝克曼當時便宣布自己的實驗室“永不投稿”至這幾家期刊，并呼吁學術(shù)期刊出版改革和開放獲取科學出版物。而他自己正是身體力行的“改革派”。卸任美國科學院院刊《PNAS》主編后，2011年，他出任開放獲取期刊《eLife》的主編。他對量化衡量體系表示懷疑，認為衡量論文質(zhì)量的唯一方法就是：完整地閱讀全文，讀者自己來做出判斷。

2021年，《eLife》編輯方式向?qū)ｉT審閱預印本轉(zhuǎn)變，而就在最近，《eLife》又宣布進一步改革舉措，引發(fā)科學界熱議。從明年1月31日起，所有經(jīng)過同行評審的文章，eLife都不會作出接受/拒絕的決定，而是直接發(fā)布在其網(wǎng)站上，以此恢復作者的自主權(quán)，由他們決定修改、重新提交論文或宣布論文為最終版本。

作為帕金森綜合征科學聯(lián)盟（ASAP）顧問委員會主席，開放合作也是謝克曼確立的核心原則。五年前，謝克曼的妻子去世，她在二十年間飽受帕金森病折磨。為了紀念她，69歲的謝克曼開始了新的冒險，希望能帶領(lǐng)世界各地研究人員加強合作，在帕金森病的基本致病機制上取得突破性進展。

“我們已經(jīng)投資了近5億美元在163個實驗室，它們分成35個小組，分布在世界各地的80個不同機構(gòu)里，也包括中國。我們要求所有研究人員必須在結(jié)果發(fā)表之前分享他們的結(jié)果，包括使用的技術(shù)和試劑，沒有競爭，彼此合作?！?/p>

謝克曼向澎湃科技記者介紹，通過對不同基因和突變方式的研究，聯(lián)盟正在破解帕金森病的“拼圖”。比如，來自蘇格蘭的一位科學家領(lǐng)導的小組，發(fā)現(xiàn)帕金森病的一個致病基因LRRK2，其突變會導致蛋白激酶更加活躍，而小組中另一個美國加利福尼亞州的團隊則發(fā)現(xiàn)，同一個突變會打斷大腦中制造和分泌多巴胺的細胞之間的信號通路，并創(chuàng)新地觀察了這個現(xiàn)象如何導致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。

“一個真正有意義的合作，互相給予和獲得，將會導致更快的進展。”謝克曼說，“我們的努力完全是基礎科學，不資助藥物發(fā)現(xiàn)或臨床研究。如果我們發(fā)現(xiàn)這些機制，那么制藥行業(yè)將能夠探索藥物發(fā)現(xiàn)的新機會目標。這是一場10億美元的賭博，我認為這是值得的。

以下是澎湃科技與蘭迪·謝克曼的對話實錄。

澎湃科技：近幾年，你寫了不少文章批評現(xiàn)在的科學評價體系。你怎么看待《eLife》最新的改革，這是否實現(xiàn)了你的創(chuàng)刊初衷？

謝克曼：這是很大的考驗?！秂Life》剛剛慶祝了它的10周年紀念日，很難相信它已經(jīng)出版這么久了。我對它取得的成就感到非常自豪，但這還不夠。當我是《eLife》的創(chuàng)始主編時，我的愿望是挑戰(zhàn)科學文獻受到的種種控制，尤其是商業(yè)出版商對文獻的控制，特別是那些與《自然》、《科學》和《細胞》等雜志相關(guān)的，擁有強大品牌效應的出版商。我覺得《eLife》能做的是讓積極的科學家協(xié)商決定應該發(fā)表什么，在這種方式下，審閱論文的科學家們會相互交換意見，而不是由匿名評審秘密做出決定，由專業(yè)編輯控制，我認為這些人曾經(jīng)的確是積極的科學家，但現(xiàn)在已不再是了。

但是現(xiàn)在商業(yè)期刊仍然非常強大，它們在全世界都有著顯著影響。我不得不說，尤其是在中國，判定一個學者成功與否的很重要因素，就是是否在著名期刊上發(fā)表文章，我認為這不利于學術(shù)研究。因此我希望未來幾年，《eLife》能擴大它的影響力。當然，它仍然需要改進。我的繼任主編提出了一個頗具革命性的變革計劃，該計劃可能會引起爭議。這雖然不是我的主意，但他現(xiàn)在是負責人了，可以決定雜志的發(fā)展方向。當然該雜志將繼續(xù)堅持其創(chuàng)始的原則：由活躍的學者協(xié)商后決定，雜志到底該刊登什么文章。

我是開放獲取的大力支持者，這是《eLife》的基本原則。就在今年，拜登政府經(jīng)過太多討論后最終決定，從2024年起，美國所有聯(lián)邦資助的研究都必須以開放獲取的形式發(fā)布。 對于我們這些支持開放獲取的人來說，這是一個巨大的勝利，商業(yè)出版商將不得不做出調(diào)整。不幸的是，他們找到了一種方法，對開放獲取格式的論文收取更多的錢。因此，在《自然》雜志上發(fā)表論文的人將不得不花費大約11000美元，而在《eLife》這樣的雜志上發(fā)表文章要便宜得多。我希望這種差異會鼓勵人們使用《eLife》而不是《自然》，但這取決于個人。

澎湃科技：你如何判斷一個科學成果的價值？

謝克曼：對我來講原創(chuàng)性和創(chuàng)新性很重要。很多人都在做“顯而易見”的研究。我真正看重和在意的，是能否用創(chuàng)新技術(shù)解決根本問題，并做出超越他人的發(fā)現(xiàn)。我覺得這次獲得頂科協(xié)獎“生命科學或醫(yī)學獎”的迪爾克·格爾利希（Dirk  G?rlich）就是一個很好的例子。他開辟了一個非常重要的領(lǐng)域，研究細胞核中的基因如何與細胞核外（即細胞質(zhì)）進行交流，這圍繞在細胞核中心的通道上。雖然這個通道幾十年前就廣為人知了，但并沒有人真正了解。直到格爾利希用各種方法研究后，該問題才得到解決 。他在工作中有著獨特的洞察力和精確性，我覺得他真的需要國際認可。所以我真的很激動，我們是第一個從國際層面認可他的人。這充分說明了設立這個獎項的初衷：表彰那些做出獨特貢獻，卻還未被廣泛認可的科學家。

澎湃科技：你對基礎研究和轉(zhuǎn)化應用之間的關(guān)系怎么看？

謝克曼：我是一名基礎研究科學家，我的經(jīng)驗是，如果你做出一項基本發(fā)現(xiàn)，它就會有一些實際應用。就我自己而言，在我職業(yè)生涯的初期，我研究酵母細胞如何分泌蛋白質(zhì)，卻沒有任何產(chǎn)生實際益處的想法，我只想知道它是怎么做到的。我們選擇酵母是因為它是適合研究遺傳學和生物化學基本過程的工具，酵母細胞分泌蛋白質(zhì)的過程和人類細胞基本相同，但更有效。

這一發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是，舊金山地區(qū)剛剛起步的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，決定使用酵母作為生產(chǎn)平臺來生產(chǎn)臨床上重要的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在，世界上1/3的人類重組胰島素是由巨大的發(fā)酵工廠生產(chǎn)的，這是一種成本低得多的生產(chǎn)真正人類胰島素的方法。乙肝疫苗也是如此，如果你把病毒的蛋白質(zhì)放入細胞中，酵母細胞會產(chǎn)生攜帶肝炎抗原的小膜血管。更有名的例子是mRNA疫苗，來自實驗室里非常基礎的科學發(fā)現(xiàn)：對mRNA進行簡單的化學修飾，注射到動物或人體內(nèi)就可以防止毒性反應。

基礎科學和應用科學之間的聯(lián)系是如此頻繁，以至于投資基礎科學幾乎從來不會有錯。因此，中國政府計劃投資在科學上的預算大幅增加，中國科學家將從中受益匪淺。我認為政府明白，大部分資金應該集中在基礎科學上、基礎發(fā)現(xiàn)上，因為這是技術(shù)發(fā)展的引擎。

澎湃科技：近年來針對外泌體的載藥技術(shù)開發(fā)十分熱門，你怎么看待它的前景，還有哪些問題有待解決？市場上還有一些利用外泌體抗老美容的產(chǎn)品，是否科學有效？

謝克曼：是的，這是非常熱門的話題，我們實驗室也對這塊研究非常感興趣。外泌體是由細胞制造并輸出的，存在于我們所有的體液中。它們能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)和RNA等分子從一個細胞傳遞到另一個細胞。要做到這一點，外泌體必須被目標細胞吞噬，包圍外泌體的膜必須與它所進入的細胞膜融合。問題是，沒有人研究過膜融合事件是如何發(fā)生的，這是一個主要的問題。

上周，我們實驗室一位優(yōu)秀的中國博士后Congyan Zhang，剛剛在預印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表了我們實驗室有關(guān)這個主題的一篇論文（《合胞素介導的開放式膜管連接促進包括 Cas9 蛋白在內(nèi)的貨物的細胞間轉(zhuǎn)移》 ）。我對我們即將發(fā)表的東西感到非常興奮，我們剛剛提交給出版社和《eLife》雜志。

外泌體可以結(jié)合到細胞上，可以激活細胞內(nèi)的東西，而不需要融合。但真正要證明外泌體具有一些治療價值，必須以嚴格控制的方式進行，目前還沒有能夠用于美容的外泌體的應用，未來可能會有用，但現(xiàn)在還沒有得到嚴格的證明。關(guān)于外泌體能做什么的許多主張，都沒有得到充分驗證。治療疾病要求它們能夠有效地傳遞其內(nèi)容，但現(xiàn)在還沒有辦法控制這種情況。所以，對我和我實驗室的學生來說，這是一個非常令人興奮的領(lǐng)域，他們中的許多人實際上來自中國。

澎湃科技：你覺得AI會擠壓結(jié)構(gòu)生物學家的發(fā)展空間嗎？

謝克曼：我覺得AI發(fā)展會幫助生物學家的事業(yè)，它能夠幫助預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，AlphaFold對我們這些不做結(jié)晶學的人產(chǎn)生了巨大的影響，因為我們可以利用現(xiàn)有的序列生成預測結(jié)構(gòu)，但它們不是完美的結(jié)構(gòu)，它們僅限于相對較小的蛋白質(zhì)，預測一個大的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復合物的折疊結(jié)構(gòu)是不可能的，而這需要結(jié)構(gòu)生物學家付出巨大的努力來做到。不過確實，對那些不是很熱衷于在實驗室自己解決結(jié)構(gòu)問題的人來說，這的確是一種進步。

澎湃科技：你認為在接下來20年里，生命科學會有什么大的突破嗎？

謝克曼：要回答這個問題，需要有能預知未來的水晶球，但是我沒有。不過總的來說，我認為在生物物理學和生物化學方面，有關(guān)人類大腦和情感方面的研究應該會變多，我對神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾病特別感興趣，如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥。隨著人口老齡化不斷加深，這些疾病的發(fā)病率正在增加。然而對延緩疾病的發(fā)生，我們能做的很少，你可以減輕一些癥狀，但是疾病還是會不可避免地發(fā)展并導致死亡。所以我認為對這方面疾病的投資是很必要的，因為目前來看，此領(lǐng)域研究進展還不是很多。