·即使我們找到了一個解決方案，我們依然可以再思考，也仍然需要繼續(xù)前進(jìn)，或許就會有新的方案出現(xiàn)。

在科學(xué)研究中，或許在生活中的其他維度也是如此，不能只是走別人走過的路，要真正做出一些重要的、具有持久價值的東西，一些新的東西。

我致力于研究在血液中循環(huán)的DNA，這個領(lǐng)域的不尋常之處在于，DNA通常存在于細(xì)胞內(nèi)。但有趣的是，我在過去的25年里一直在觀察在細(xì)胞外循環(huán)的DNA，實(shí)際上一開始很多人認(rèn)為這方面可能不會有任何進(jìn)展。

我開始著手這個領(lǐng)域的工作，是因為產(chǎn)前診斷。一位孕婦如果想知道胎兒是否患有染色體疾病，最準(zhǔn)確的方法就是做羊水穿刺，但這技術(shù)是有入侵性的，而且有可能對胎兒造成傷害。因此，當(dāng)時作為一個年輕的醫(yī)科生，我想能不能從母親那里采集血液樣本來完成產(chǎn)前診斷，這樣就有可能避免風(fēng)險。

然而，我們知道嬰兒的血液循環(huán)系統(tǒng)和母親的血液循環(huán)系統(tǒng)是分開的，那怎么能做到呢？我想，也許現(xiàn)有的想法是不全面的，也許嬰兒會在母親的血液中釋放一點(diǎn)DNA。所以如果嬰兒是一個男孩，就可以在母親的血液中看到來自Y染色體的DNA。這是探索的第一步。

孕婦進(jìn)行產(chǎn)前檢查最首要的是出于對胎兒可能患有唐氏綜合征的擔(dān)心，即一般情況下人有46條染色體，唐氏綜合征胎兒則會多出一條21號染色體。那么要檢測是否真的患有唐氏綜合征，就必須從懷疑有唐氏綜合征的對象那里分離出細(xì)胞，然后分析這個細(xì)胞有多少條染色體。

但正如我所考慮的，DNA在細(xì)胞外“游泳”。所以怎么通過外部流動的東西去窺探內(nèi)部的情況？這實(shí)際上非常有趣，我們花了十年的時間才真正想到應(yīng)該怎樣做。

我們在想的是，如果有數(shù)百萬個分子漂浮在血液中，其中一些是嬰兒的，一些是母親的，因為我知道人類基因組序列，也許我可以隨機(jī)對這些DNA分子進(jìn)行排序，然后映射到每條染色體上。如果比例在考慮染色體的長度后是一比一，那是正常的，如果偏離一比一就是不尋常的。

這就像我想知道你錢包里有多少硬幣，我可以要求你現(xiàn)在把錢包拿到桌子上來，但這是「侵入性」的做法。另一種方式，如果我能創(chuàng)造一個公平、準(zhǔn)確的天平，請你站在天平上。當(dāng)你有兩枚硬幣時和你只有一枚硬幣時，你的體重會出現(xiàn)一點(diǎn)變化，我就可以用這種方式來獲知錢包里的硬幣數(shù)。

而當(dāng)我這樣做的時候，我發(fā)現(xiàn)測試的準(zhǔn)確性令人驚訝——準(zhǔn)確率為99.7%。這個準(zhǔn)確率如此之高，以至于我在完成這一技術(shù)的大型臨床測試的十個月內(nèi)，這項技術(shù)便迅速被多間生物技術(shù)公司采用。而現(xiàn)在，它已經(jīng)成為世界上90多個國家或地區(qū)的臨床常規(guī)測試技術(shù)。這項技術(shù)被稱為無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（Non- Invasive Prenatal Testing），簡稱NIPT。

通常情況下，如果遵循原有范式，在我完成這些工作以后，我就可以放松下來。但我決定挑戰(zhàn)自己，能不能創(chuàng)建另一個技術(shù)上不同的測試方式，而且是現(xiàn)有的模式里所不包括的？

我們的基因組有30億個堿基對，如果你把整個基因組的DNA分子串連起來，長度會非常驚人，大概有兩米。但當(dāng)我去測量的時候，卻發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中的DNA非常短，大約有50到200堿基對，胎兒游離DNA的大小分布會比母體游離DNA更短。

這意味著在血漿中，我們得到的嬰兒游離DNA越多，整體長度就會越短。于是通過一些計算，我們就能知道血漿中采集到的胎兒DNA濃度。這一點(diǎn)至關(guān)重要，因為濃度是無創(chuàng)性產(chǎn)前檢查準(zhǔn)確性的最重要決定因素。而在這項技術(shù)之前，要衡量準(zhǔn)確性是頗為復(fù)雜的事情。

還可以更進(jìn)一步嗎？

我們知道了母體游離DNA比胎兒游離DNA的大小分布更長，同時如果胎兒患有唐氏綜合征的話，它將有一個額外的第21號染色體，這也會釋放較短的DNA到母親的血液中。

那么，分離含有這些片段的血漿，對這些片段進(jìn)行測序，并與參考染色體序列進(jìn)行比對。然后通過計數(shù)來確定來自每條染色體的cfDNA（胎兒的cfDNA源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的更新，約占孕婦在孕中期時體內(nèi)總cfDNA的10%）相對長度，就可以判斷某條染色體相對比例是否過高。如果是來自21號染色體的cfDNA的相對長度不正常地短，那就表明胎兒有21三體綜合征。于是，這就設(shè)法創(chuàng)造了一種新的方法。

所以簡而言之，我希望通過這個歷程表達(dá)的是，即使我們找到了一個解決方案，我們依然可以再思考，也仍然需要繼續(xù)前進(jìn)，或許就會有新的方案出現(xiàn)。

（作者盧煜明，分子生物學(xué)臨床應(yīng)用專家，英國皇家學(xué)會院士、美國國家科學(xué)院外籍院士、香港科學(xué)院創(chuàng)院院士、香港中文大學(xué)李嘉誠健康科學(xué)研究所所長及化學(xué)病理學(xué)系主任，2022年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎獲得者、2021年科學(xué)突破獎–生命科學(xué)獎獲得者以及2016未來科學(xué)大獎-生命科學(xué)獎獲得者。本文部分內(nèi)容整理自盧煜明在“香港論壇·科學(xué)建未來”上的演講，經(jīng)作者審閱后，授權(quán)澎湃科技刊發(fā)。）