美國洛克菲勒大學官方消息，表觀遺傳領(lǐng)域里享有崇高聲譽的科學家查爾斯·戴維·阿利斯（C. David Allis）于當?shù)貢r間2023年1月10日去世，享年72歲（1951-2023）。

C. David Allis。“BioArtMED”微信公眾號 圖

C. David Allis 1951年3月22日出生在美國辛辛那提，并在辛辛那提長大，于1969年進入美國辛辛那提大學（University of Cincinnati）學習生物專業(yè)，1973從辛辛那提大學畢業(yè)，獲得學士學位，本科期間受益于Keller 和Bharier兩位教授，被領(lǐng)入科學殿堂。本科畢業(yè)后，Allis的家人以及朋友等都希望Allis進入醫(yī)學院，但是Allis并未進入醫(yī)學院，去往印第安納大學（Indiana University）繼續(xù)深造，師從美國科學院院士Anthony P. Mahowald，期間迷上了迷上了發(fā)育生物學，研究果蠅的發(fā)育，于1978年獲得博士學位。Allis博后階段在羅切斯特大學（University of Rochester）(1978–1981 )跟隨Martin Gorovsky開始研究與染色質(zhì)相關(guān)的課題，當時染色質(zhì)研究算是冷門研究。Allis后來回憶這段經(jīng)歷認為這段時間對他日后的職業(yè)生涯產(chǎn)生了重要影響，在此期間他受到了良好的科研訓練。1981年Allis做完博后之后，來到了位于德州休斯頓的貝勒醫(yī)學院（Baylor College ofMedicine）（助理教授Assistant Professor ，1978–1986；副教授Associate Professor, 1986–1989；教授Professor, 1989–1990），開始了自己的獨立研究生涯。在此期間他受到兩次重大打擊（主要是因為做染色質(zhì)被認為是冷門方向，再加上研究四膜蟲這種模式生物，申請經(jīng)費極其困難），好在當時貝勒的Salih Wakil（1990年當選美國科學院院士）給了他很多鼓勵。從1990年到2003年，Allis曾先后在Syracuse University（1990-1995），University of Rochester（1995-1998）和University of Virginia HealthSystem（1998-2003）任教授。2003年到洛克菲勒大學（Rockefeller University）任職直到現(xiàn)在。

Allis在研究中采用四膜蟲（Tetrahymena）作為模式生物來研究組蛋白及翻譯后修飾。四膜蟲的細胞核有大小兩個，其中小核（micronucleus）含有五對染色體，負責保存四膜蟲用于傳宗接代的遺傳信息，是分裂過程和交換遺傳物質(zhì)時的主角；大核（macronucleus）負責日常的基因表達。1986年，Allis實驗室發(fā)現(xiàn)四膜蟲大核中組蛋白H3和H4末端存在有非隨機的乙?；嚢彼?。Allis實驗室從90年代早期開始致力于尋找組蛋白的修飾酶，1996年，Allis教授在Cell雜志發(fā)表了題為Tetrahymena histone acetyltransferase A: a homolog to yeast Gcn5p linking histone acetylation to gene activation文章，率先在四膜蟲中鑒定到了一個組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase typeA， HAT A），該酶與酵母中的GCN5同源，還鑒定了GCN5具有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性首次揭示組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶是一類重要轉(zhuǎn)錄共激活物。這是染色質(zhì)和基因調(diào)控一個重大的、關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點，這一突破性發(fā)現(xiàn)首次證實細胞核核小體上的組蛋白不僅僅是用作染色質(zhì)的骨架，組蛋白修飾還能夠調(diào)節(jié)基因活性，這一突破性的發(fā)現(xiàn)標志著表觀遺傳學的興起。

同年，Allis還在Nature上發(fā)表文章Transcription-linked acetylation by Gcn5p of histones H3 and H4 atspecific lysines，揭示與B型乙酰轉(zhuǎn)移酶不同，GCN5可以乙?；M蛋白H3和H4尾部特定的賴氨酸，即H3K14、H4K8，H4K16由GCN5負責乙?；c染色質(zhì)組裝有關(guān)的H4K5和H4K12由B型乙酰轉(zhuǎn)移酶負責乙?；?。Allis認識到乙酰轉(zhuǎn)移酶在組蛋白尾部使特定的賴氨酸乙酰化，這類似于蛋白激酶識別特定氨基酸序列基序的底物特異性。Allis的這些發(fā)現(xiàn)使人們重新開始審視轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域，尤其是組蛋白修飾對于基因轉(zhuǎn)錄的控制，同時該領(lǐng)域也吸引了大量科研工作者的關(guān)注。Allis后來回憶，這一重大發(fā)現(xiàn)極具諷刺性，因為四膜蟲中的這個HAT具有超高的酶活活性，很方便做體外酶活實驗，Allis也認為這是由一定的幸運成分在里面，如果是在人的細胞中純化出的蛋白就未必會有如此結(jié)果了，但是機會都是留給有準備的人。

在這之后，Allis以及其他課題組提出了“組蛋白密碼”的概念，這一密碼由相應(yīng)的可結(jié)合在組蛋白上面特定的酶來解析?，F(xiàn)在，我們知道了大量的組蛋白的修飾包括：乙酰化、甲基化（同一位置不同功能的mono-, di-, 和tri-）、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化、以及研究相對較少的諸如琥珀?；?、丁酰化、乳酸化、巴豆?；取，F(xiàn)在，已知有超過100種識別各種組蛋白標記的“reader”蛋白，大約50個“writer”蛋白負責修飾組蛋白，同時大約有12種“eraser”蛋白可以去除組蛋白修飾標記。這種多樣化的蛋白與許多疾病相關(guān)，甚至有些突變還可在癌癥中發(fā)現(xiàn)，這也是正是Allis實驗室和許多其他實驗室近期研究的重點?，F(xiàn)在，許多writer蛋白已經(jīng)成為多種疾病的藥物靶標。深入理解這些writer、reader和eraser將會加深我們對于生物學的理解。

Allis教授還提出了“癌癥組蛋白”（onco-histone）的概念。發(fā)現(xiàn)在兒童腦瘤中存在組蛋白H3上賴氨酸27位的突變（K27M），這一突變極大程度上抑制了胞內(nèi)H3K27三甲基化的產(chǎn)生，誘發(fā)染色質(zhì)狀態(tài)的異常，進而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

另外，Allis教授還為表觀遺傳學領(lǐng)域培養(yǎng)了諸多優(yōu)秀的學者，并且主編了首部表觀遺傳學經(jīng)典教科書《Epigenetics》（朱冰研究員曾主持了該書的中譯本，科學出版社出版）。

2017年，David Allis教授在PNAS上發(fā)表了一篇題為“On being an advisor to today’s junior scientists”文章，該文講述了他作為“學術(shù)長者”指導(dǎo)年輕科研工作者的心得，對那些剛從博后轉(zhuǎn)變?yōu)镻I的年輕科學家提供了很好的建議，極力提倡把更多的機會和資源留給年輕的科學家，強調(diào)“我們的CV（簡歷）已經(jīng)夠長了，現(xiàn)在放棄一些沒什么”。

C. David Allis是在表觀遺傳領(lǐng)域里享有崇高聲譽的杰出科學家?，F(xiàn)為美國國家科學院、美國藝術(shù)與科學學院院士。2015年科學突破獎（Breakthrough Prize），2016年Gruber Genetics Prize， 2019年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學獎等各類獎項。。

C. David Allis 與眾多中國學者保持著密切的合作關(guān)系，他曾于2015年5月來到中國，分別在清華大學、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院、同濟大學三地學術(shù)交流，向大家介紹所從事的研究工作，并與大家進行互動交流，解答了師生們在科研中遇到的疑問，使同學們深受啟迪，更加堅定了大家在未來的科研道路上攻堅克難、開拓創(chuàng)新的信念。

正如洛克菲勒大學寫的一樣， Aside from his groundbreaking contributions to biomedical science, David will be remembered for his warmth, humility, and relentless optimism.

（原標題《深切懷念杰出的表觀遺傳學家David Allis教授（1951-2023》）

主要參考資料：

Downey, P. (2006) Profile of C. David Allis. Proceedings of the National Academy of Sciences 103, 6425-6427