美國(guó)洛克菲勒大學(xué)官方消息，表觀遺傳領(lǐng)域里享有崇高聲譽(yù)的科學(xué)家查爾斯·戴維·阿利斯（C. David Allis）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年1月10日去世，享年72歲（1951-2023）。

C. David Allis。“BioArtMED”微信公眾號(hào) 圖

C. David Allis 1951年3月22日出生在美國(guó)辛辛那提，并在辛辛那提長(zhǎng)大，于1969年進(jìn)入美國(guó)辛辛那提大學(xué)（University of Cincinnati）學(xué)習(xí)生物專(zhuān)業(yè)，1973從辛辛那提大學(xué)畢業(yè)，獲得學(xué)士學(xué)位，本科期間受益于Keller 和Bharier兩位教授，被領(lǐng)入科學(xué)殿堂。本科畢業(yè)后，Allis的家人以及朋友等都希望Allis進(jìn)入醫(yī)學(xué)院，但是Allis并未進(jìn)入醫(yī)學(xué)院，去往印第安納大學(xué)（Indiana University）繼續(xù)深造，師從美國(guó)科學(xué)院院士Anthony P. Mahowald，期間迷上了迷上了發(fā)育生物學(xué)，研究果蠅的發(fā)育，于1978年獲得博士學(xué)位。Allis博后階段在羅切斯特大學(xué)（University of Rochester）(1978–1981 )跟隨Martin Gorovsky開(kāi)始研究與染色質(zhì)相關(guān)的課題，當(dāng)時(shí)染色質(zhì)研究算是冷門(mén)研究。Allis后來(lái)回憶這段經(jīng)歷認(rèn)為這段時(shí)間對(duì)他日后的職業(yè)生涯產(chǎn)生了重要影響，在此期間他受到了良好的科研訓(xùn)練。1981年Allis做完博后之后，來(lái)到了位于德州休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College ofMedicine）（助理教授Assistant Professor ，1978–1986；副教授Associate Professor, 1986–1989；教授Professor, 1989–1990），開(kāi)始了自己的獨(dú)立研究生涯。在此期間他受到兩次重大打擊（主要是因?yàn)樽鋈旧|(zhì)被認(rèn)為是冷門(mén)方向，再加上研究四膜蟲(chóng)這種模式生物，申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)極其困難），好在當(dāng)時(shí)貝勒的Salih Wakil（1990年當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士）給了他很多鼓勵(lì)。從1990年到2003年，Allis曾先后在Syracuse University（1990-1995），University of Rochester（1995-1998）和University of Virginia HealthSystem（1998-2003）任教授。2003年到洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）任職直到現(xiàn)在。

Allis在研究中采用四膜蟲(chóng)（Tetrahymena）作為模式生物來(lái)研究組蛋白及翻譯后修飾。四膜蟲(chóng)的細(xì)胞核有大小兩個(gè)，其中小核（micronucleus）含有五對(duì)染色體，負(fù)責(zé)保存四膜蟲(chóng)用于傳宗接代的遺傳信息，是分裂過(guò)程和交換遺傳物質(zhì)時(shí)的主角；大核（macronucleus）負(fù)責(zé)日常的基因表達(dá)。1986年，Allis實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)四膜蟲(chóng)大核中組蛋白H3和H4末端存在有非隨機(jī)的乙?；?lài)氨酸。Allis實(shí)驗(yàn)室從90年代早期開(kāi)始致力于尋找組蛋白的修飾酶，1996年，Allis教授在Cell雜志發(fā)表了題為T(mén)etrahymena histone acetyltransferase A: a homolog to yeast Gcn5p linking histone acetylation to gene activation文章，率先在四膜蟲(chóng)中鑒定到了一個(gè)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase typeA， HAT A），該酶與酵母中的GCN5同源，還鑒定了GCN5具有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性首次揭示組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶是一類(lèi)重要轉(zhuǎn)錄共激活物。這是染色質(zhì)和基因調(diào)控一個(gè)重大的、關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，這一突破性發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)細(xì)胞核核小體上的組蛋白不僅僅是用作染色質(zhì)的骨架，組蛋白修飾還能夠調(diào)節(jié)基因活性，這一突破性的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著表觀遺傳學(xué)的興起。

同年，Allis還在Nature上發(fā)表文章Transcription-linked acetylation by Gcn5p of histones H3 and H4 atspecific lysines，揭示與B型乙酰轉(zhuǎn)移酶不同，GCN5可以乙?；M蛋白H3和H4尾部特定的賴(lài)氨酸，即H3K14、H4K8，H4K16由GCN5負(fù)責(zé)乙酰化，而與染色質(zhì)組裝有關(guān)的H4K5和H4K12由B型乙酰轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)乙酰化。Allis認(rèn)識(shí)到乙酰轉(zhuǎn)移酶在組蛋白尾部使特定的賴(lài)氨酸乙?；?，這類(lèi)似于蛋白激酶識(shí)別特定氨基酸序列基序的底物特異性。Allis的這些發(fā)現(xiàn)使人們重新開(kāi)始審視轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域，尤其是組蛋白修飾對(duì)于基因轉(zhuǎn)錄的控制，同時(shí)該領(lǐng)域也吸引了大量科研工作者的關(guān)注。Allis后來(lái)回憶，這一重大發(fā)現(xiàn)極具諷刺性，因?yàn)樗哪はx(chóng)中的這個(gè)HAT具有超高的酶活活性，很方便做體外酶活實(shí)驗(yàn)，Allis也認(rèn)為這是由一定的幸運(yùn)成分在里面，如果是在人的細(xì)胞中純化出的蛋白就未必會(huì)有如此結(jié)果了，但是機(jī)會(huì)都是留給有準(zhǔn)備的人。

在這之后，Allis以及其他課題組提出了“組蛋白密碼”的概念，這一密碼由相應(yīng)的可結(jié)合在組蛋白上面特定的酶來(lái)解析?，F(xiàn)在，我們知道了大量的組蛋白的修飾包括：乙?；?、甲基化（同一位置不同功能的mono-, di-, 和tri-）、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化、以及研究相對(duì)較少的諸如琥珀?；⒍□；?、乳酸化、巴豆?；取，F(xiàn)在，已知有超過(guò)100種識(shí)別各種組蛋白標(biāo)記的“reader”蛋白，大約50個(gè)“writer”蛋白負(fù)責(zé)修飾組蛋白，同時(shí)大約有12種“eraser”蛋白可以去除組蛋白修飾標(biāo)記。這種多樣化的蛋白與許多疾病相關(guān)，甚至有些突變還可在癌癥中發(fā)現(xiàn)，這也是正是Allis實(shí)驗(yàn)室和許多其他實(shí)驗(yàn)室近期研究的重點(diǎn)?，F(xiàn)在，許多writer蛋白已經(jīng)成為多種疾病的藥物靶標(biāo)。深入理解這些writer、reader和eraser將會(huì)加深我們對(duì)于生物學(xué)的理解。

Allis教授還提出了“癌癥組蛋白”（onco-histone）的概念。發(fā)現(xiàn)在兒童腦瘤中存在組蛋白H3上賴(lài)氨酸27位的突變（K27M），這一突變極大程度上抑制了胞內(nèi)H3K27三甲基化的產(chǎn)生，誘發(fā)染色質(zhì)狀態(tài)的異常，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

另外，Allis教授還為表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域培養(yǎng)了諸多優(yōu)秀的學(xué)者，并且主編了首部表觀遺傳學(xué)經(jīng)典教科書(shū)《Epigenetics》（朱冰研究員曾主持了該書(shū)的中譯本，科學(xué)出版社出版）。

2017年，David Allis教授在PNAS上發(fā)表了一篇題為“On being an advisor to today’s junior scientists”文章，該文講述了他作為“學(xué)術(shù)長(zhǎng)者”指導(dǎo)年輕科研工作者的心得，對(duì)那些剛從博后轉(zhuǎn)變?yōu)镻I的年輕科學(xué)家提供了很好的建議，極力提倡把更多的機(jī)會(huì)和資源留給年輕的科學(xué)家，強(qiáng)調(diào)“我們的CV（簡(jiǎn)歷）已經(jīng)夠長(zhǎng)了，現(xiàn)在放棄一些沒(méi)什么”。

C. David Allis是在表觀遺傳領(lǐng)域里享有崇高聲譽(yù)的杰出科學(xué)家?，F(xiàn)為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士。2015年科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize），2016年Gruber Genetics Prize， 2019年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)等各類(lèi)獎(jiǎng)項(xiàng)。。

C. David Allis 與眾多中國(guó)學(xué)者保持著密切的合作關(guān)系，他曾于2015年5月來(lái)到中國(guó)，分別在清華大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)三地學(xué)術(shù)交流，向大家介紹所從事的研究工作，并與大家進(jìn)行互動(dòng)交流，解答了師生們?cè)诳蒲兄杏龅降囊蓡?wèn)，使同學(xué)們深受啟迪，更加堅(jiān)定了大家在未來(lái)的科研道路上攻堅(jiān)克難、開(kāi)拓創(chuàng)新的信念。

正如洛克菲勒大學(xué)寫(xiě)的一樣， Aside from his groundbreaking contributions to biomedical science, David will be remembered for his warmth, humility, and relentless optimism.

（原標(biāo)題《深切懷念杰出的表觀遺傳學(xué)家David Allis教授（1951-2023》）

主要參考資料：

Downey, P. (2006) Profile of C. David Allis. Proceedings of the National Academy of Sciences 103, 6425-6427