·目前口服核酸藥物開(kāi)發(fā)的主要限制仍然在于載體的傳遞和效率，研究人員將繼續(xù)致力于載體系統(tǒng)的改進(jìn)。最重要的是創(chuàng)建一個(gè)安全和有效的遞送系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)更有效、更多途徑的藥物靶向遞送。

口服mRNA疫苗發(fā)展如何？

近日，全球mRNA疫苗巨頭、德國(guó)企業(yè)BioNTech宣布，放棄口服mRNA（一種核酸分子）遞送載體的進(jìn)一步研發(fā)計(jì)劃。其合作方、美國(guó)公司Matinas BioPharma的首席執(zhí)行官Jerome D. Jabbour表示：“基于積極的早期體外結(jié)果，Matinas與BioNTech合作展開(kāi)了口服mRNA遞送的初步體內(nèi)研究，但很遺憾，研究未證明臨床前活性。”

Matinas方面表示，他們開(kāi)發(fā)了一種不同于傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的納米配方——脂質(zhì)納米晶體（LNC）配方，以應(yīng)對(duì)mRNA的物理復(fù)雜性和生物脆弱性。這種脂質(zhì)納米晶體（LNC）是一種含有多層的穩(wěn)定晶狀納米顆粒，通過(guò)鈣和陰離子磷脂相互作用形成，在此過(guò)程中，mRNA等活性藥物分子可以裝載在層中。該制劑配方顯示在體外實(shí)驗(yàn)中有效，然而，在小鼠上進(jìn)行的體內(nèi)研究顯示，基于脂質(zhì)納米晶體（LNC）的口服mRNA疫苗并未顯示出活性。BioNTech隨即宣布雙方合作結(jié)束。

雖然與BioNTech的合作沒(méi)能走到最后，但Matinas方面表示，其LNC載體在其他內(nèi)部研究中顯示了全身給藥的活性，這種非LNP的mRNA遞送配方在4攝氏度下至少可穩(wěn)定 17 周，這表示它們可能比現(xiàn)有的基于LNP的mRNA 疫苗更容易運(yùn)輸和儲(chǔ)存。

Jabbour表示，雖然合作已經(jīng)結(jié)束，但不代表一切已經(jīng)消失。“雖然此次結(jié)果令人失望，但我們認(rèn)識(shí)到，這是一個(gè)雄心勃勃的目標(biāo)，我們首次對(duì)一種新的、獨(dú)特的mRNA配方進(jìn)行了體內(nèi)研究，迄今為止，還沒(méi)有遞送技術(shù)成功地實(shí)現(xiàn)mRNA的口服遞送?！盝abbour同時(shí)補(bǔ)充：“我們?nèi)匀幌嘈盼覀兊募夹g(shù)有潛力提供核酸的差異化遞送，有關(guān)此，也正在生成更多數(shù)據(jù)。”

基于LNC平臺(tái)的口服mRNA疫苗

mRNA技術(shù)在新冠疫情后“聲名大噪”，BioNTech憑借其mRNA技術(shù)，快速研發(fā)mRNA新冠疫苗。據(jù)BioNTech2021年財(cái)報(bào)，憑借其mRNA 新冠疫苗Comirnaty（復(fù)必泰 BNT162b2），BioNTech全年收入高達(dá)190億歐元（約合211.4億美元），躋身全球頂級(jí)藥品制藥商行列。

據(jù)悉，Matinas專注于利用其LNC平臺(tái)技術(shù)重新定義核酸和小分子的細(xì)胞內(nèi)遞送。該公司專有的細(xì)胞內(nèi)LNC平臺(tái)旨在安全地遞送廣泛的有效藥物，包括小分子、血液水平限制毒性藥物、核酸聚合物等。它是一種天然、無(wú)毒、高效的螺旋狀晶體，具有獨(dú)特的可通過(guò)口服和各種其他途徑給藥的能力。

Matinas官網(wǎng)顯示，其開(kāi)發(fā)LNC平臺(tái)的主要目的包括：提高目標(biāo)藥物的安全性；減小脫靶效應(yīng)；提供細(xì)胞領(lǐng)域的基因療法；將靜脈注射藥物改造成口服藥。而此前其已經(jīng)與美國(guó)吉利德（Gilead Sciences）等公司和機(jī)構(gòu)評(píng)估過(guò)LNC的潛力，還準(zhǔn)備開(kāi)展對(duì)瑞德西韋的二次研究，在這方面有強(qiáng)大的實(shí)力。

2022年4月，BioNTech與Matinas達(dá)成合作，以評(píng)估 mRNA結(jié)合Matinas專有的LNC技術(shù)平臺(tái)的可行性。BioNTech向Matinas支付了275萬(wàn)美元，獲得了其脂質(zhì)納米晶體（LNC）平臺(tái)的獨(dú)家使用授權(quán)，用于開(kāi)發(fā)口服mRNA疫苗。根據(jù)協(xié)議，BioNTech 還將資助Matinas與合作相關(guān)的研究，包括配方、優(yōu)化和體外測(cè)試。

5月10日，Matinas公布2023年第一季度報(bào)，財(cái)報(bào)顯示，2023年Q1收入為110萬(wàn)美元，來(lái)自與BioNTech和瑞士羅氏（Roche）制藥子公司Genentech的研究合作?？偝杀竞唾M(fèi)用為670萬(wàn)美元，同比下降13%，減少的主要原因是臨床試驗(yàn)材料的制造成本降低，現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物及有價(jià)證券為2490萬(wàn)美元，同比下降13.5%。目前的現(xiàn)金跑道將維持到2024年下半年。

口服mRNA疫苗研究還在繼續(xù)

BioNTech和Matinas的合作雖然終止，但口服mRNA疫苗領(lǐng)域的探究并未結(jié)束。2022年，美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）的Robert Langer博士和Giovanni Traverso博士率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)出一種口服遞送RNA的膠囊。MIT發(fā)布的新聞稿指出，它不但可能讓mRNA疫苗接種更為簡(jiǎn)便，還可以用于將其它類型的治療性RNA（核糖核酸），或DNA（脫氧核糖核酸）直接遞送到消化道，讓治療胃潰瘍等胃腸功能紊亂變得更容易。

2023年，口服mRNA生物制劑的創(chuàng)新開(kāi)發(fā)商Esperovax，和美國(guó)Ginkgo Bioworks宣布達(dá)成合作，開(kāi)發(fā)用于多種治療應(yīng)用的環(huán)狀RNA（circRNA）藥物。Ginkgo和Esperovax將致力于開(kāi)發(fā)帶有有效載荷的circRNA，通過(guò)僅在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，來(lái)特異性靶向結(jié)直腸癌。

此外，據(jù)Matinas官網(wǎng)，Matina近日又開(kāi)發(fā)了一種基于非 LNC 磷脂酰絲氨酸的納米顆粒遞送技術(shù)，該技術(shù)利用了磷脂酰絲氨酸的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征，使其可以更好地遞送體外和體內(nèi)的大分子物質(zhì)（如mRNA）等，相較于其他替代品，該技術(shù)具有潛在優(yōu)勢(shì)。

不過(guò)，據(jù)美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院Christina Kriegel醫(yī)生等人刊載在ScienceDirect（SD）數(shù)據(jù)庫(kù)的文章《Multi-compartmental oral delivery systems for nucleic acid therapy in the gastrointestinal tract 》顯示，目前口服核酸藥物開(kāi)發(fā)的主要限制仍然在于載體的傳遞和效率，研究人員將繼續(xù)致力于載體系統(tǒng)的改進(jìn)。最重要的是創(chuàng)建一個(gè)安全和有效的遞送系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)更有效、更多途徑的藥物靶向遞送。