【編者按】

2023年5月27日，是復旦大學118周年校慶。“校慶種種活動，以促進科學研究為中心?！睆?954年校慶前夕時任校長陳望道提出這一主張開始，在校慶期間舉辦科學報告會，就成為復旦的重要學術傳統(tǒng)之一。

賡續(xù)學術傳統(tǒng)，百年弦歌不絕。5月9日起，來自文社理工醫(yī)各學科的50多位復旦名師將陸續(xù)帶來學術演講。

“2023相輝校慶系列學術報告”第十八場，由復旦大學生命科學學院教授魯伯塤帶來題為“未來能治病的‘小分子膠水’”的報告。

魯伯塤教授。本文圖片 復旦大學 供

細胞內(nèi)的大分子的異常變化，如突變或過度積累等，是許多疾病產(chǎn)生的根本原因，如果能清除這些致病物質(zhì)，將為許多疾病的治療提供可能性。魯伯塤教授以自己團隊研究成果為基礎，介紹了原創(chuàng)的“小分子膠水”（ATTEC）技術及其在疾病干預領域的應用前景。

聚焦亨廷頓病舞蹈癥，提出大分子突變新對策

每個人都是由細胞組成的。作為最基本的生命單元，每一個細胞內(nèi)部的構成精巧復雜，存在著幾萬種不同的生物大分子，如果其中某個大分子出現(xiàn)了異常，會發(fā)生什么？

亨廷頓病舞蹈癥（Huntington’s disease, HD）是一種以舞蹈樣不自主運動、精神障礙和癡呆為特征的神經(jīng)退行性疾病，也是魯伯塤的主要研究方向。以此為例，他闡述了特定蛋白由于突變導致異常后的破壞作用：“在亨廷頓病舞蹈癥患者的大腦中，突變后的mHTT蛋白會使得紋狀體神經(jīng)退行，造成神經(jīng)元的大量死亡，最終表現(xiàn)為運動障礙、認知障礙、精神異常和提早死亡等癥狀?！?/p>

面對異常的生物大分子，一個解決思路是利用細胞自噬功能清除突變分子以起到治療作用?！八^細胞自噬就是一種細胞清除自身垃圾的內(nèi)在機制。一種叫做自噬小體的細胞器像垃圾袋一樣，將需要降解的物質(zhì)包裹住，再和溶酶體融合起來，最終降解其中包裹的物質(zhì)?！濒敳畨_解釋道。

細胞自噬雖然有效，但會清除掉自噬小體所包裹進去的所有物質(zhì)，相對缺乏選擇性。如何駕馭細胞自噬機制來清除特定的致病物質(zhì)，成為了魯伯塤團隊需要解決的難題。

“我們的思路是，能否找到一個膠水可以將致病蛋白和細胞器上的蛋白輕鏈3（LC3）連接起來，粘在自噬小體中，從而只降解致病物質(zhì)?！濒敳畨_說。順著這一思路，他的團隊提出了自噬綁定化合物（Autophagy-Tethering Compounds，后文簡稱ATTEC）這一假想。

借助合作者費義艷老師發(fā)展的小分子芯片和光學技術，魯伯塤團隊設計了原創(chuàng)的篩選流程并篩選出了有效的ATTEC?！霸诘玫胶Y選出的小分子化合物后，我們在亨廷頓病的病人細胞、果蠅模型、以及小鼠模型中證實了ATTEC對mHTT的降解作用和對疾病相關表現(xiàn)的拯救作用，并進一步驗證了這些化合物的確是按照所設想的類似“膠水”的機制發(fā)揮的作用”。

擴展“小分子膠水”應用范圍，探索生命科學的范式轉變

除了亨廷頓病舞蹈癥以外，自噬綁定化合物是否能夠用于清除其它致病分子，治療其它疾??？針對這個問題，魯伯塤說，“ATTEC作為一個普適性、可以拓展的策略，潛在的運用范圍是很廣的，問題在于如何找到具體的小分子化合物（作為ATTEC）。先前的篩選方法是可行的，但每次都要從幾萬個分子中選出可用分子，過程非常冗長?！?/p>

針對這一問題，魯伯塤團隊提出了利用已篩選出的小分子，直接設計自噬綁定化合物的想法?！斑@是一個更直接、更有效率的方案。利用化學方法，我們可以將已知的探針或結合化合物，和前期工作中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的LC3結合化合物連接起來，從而人為制造出特定的自噬綁定化合物?！?/p>

在這一思路的指導下，魯伯塤團隊以脂滴作為研究對象，開發(fā)出靶向自噬降脂化合物（后文簡稱LD-ATTEC）來驗證ATTEC技術在其它疾病治療過程中的潛在價值?！爸问怯脕韮Υ嫖覀償z入的中性脂肪的細胞器，在過分累積的情況下，可能會引起類似脂肪肝、心血管等疾病，因此我們選擇了它作為研究對象?！彼忉屨f。

通過小鼠實驗，LD-ATTEC被證明是有效的。在給基因突變的遺傳性肥胖小鼠注射了該物質(zhì)后，小鼠體重在兩周內(nèi)減少了約15%，體脂率、肝臟重量及甘油三酯、膽固醇含量等重要指標也均有明顯改善。

改善遺傳性肥胖的效果得到證實后，魯伯塤團隊又將研究對象拓展到了細胞內(nèi)源性脂滴上?！皩芏嗳藖碚f，肥胖產(chǎn)生的主要原因還是飲食。所以我們接著針對飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎做了類似實驗，得到了高度類似的結果，這說明了LD-ATTEC的有效性和普適性。”魯伯塤說道。

憑借致病蛋白選擇性降解新技術ATTEC這一成果，2019年，魯伯塤與復旦大學合作者費義艷、丁澦、黨永軍等合作發(fā)表的論文入選了Nature年度十大杰出科技論文。帝國理工知名化學教授、英國皇家化學學會 (FRSC) 和皇家生物學學會 (FRSB) 會士愛德華·泰德（Edward Tate）將ATTEC這一新技術稱為范式轉變（paradigm shift）。

對此，魯伯塤卻說，“真正的范式轉變不是光靠這一種小分子膠水就能做到的。ATTEC只是靶向自噬的小分子膠水，其作用僅適用于降解致病物質(zhì)，而還有很多疾病并不是因為突變造成的。這一技術的拓展空間還很大，有更多功能值得開發(fā)，應用前景也很廣闊。目前我們已經(jīng)初步研發(fā)出了小分子膠水的篩選平臺，未來我們可以利用這一平臺，篩選出更多種小分子膠水，用于治療其它疾病?！?/p>

報告會結束后，魯伯塤與蘇州近岸蛋白質(zhì)科技股份有限公司創(chuàng)始人兼董事長、復旦大學發(fā)育生物學博士朱化星就小分子膠水技術應用前景、未來可能遇到的技術難題和生命科學領域產(chǎn)學結合的痛難點等問題交換了意見，并針對現(xiàn)場觀眾的相關問題作出了解答。