作者：劉瑋 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院副主任醫(yī)師

寶寶是上天賜給我們最好的禮物，寶寶的到來(lái)給孕媽媽帶來(lái)了甜蜜喜悅，但是也有些許緊張。孕育一個(gè)健康聰明的寶寶是每個(gè)家庭的心愿，大家都希望自己的寶寶贏在起跑線上。孕媽媽們來(lái)到醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在產(chǎn)前遺傳學(xué)篩查不僅包括大家都已很熟悉的染色體檢查也就是我們俗稱的無(wú)創(chuàng)，還有單基因病篩查，對(duì)此孕媽媽們是不是有很多問(wèn)題呢？那就讓我們來(lái)一一解答吧。

主要包括染色體病和單基因病的篩查，查的是寶寶罹患染色體病或單基因病的風(fēng)險(xiǎn)。出生缺陷是由于遺傳因素和（或）不良環(huán)境因素導(dǎo)致的胎兒結(jié)構(gòu)或功能異常，是導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因。產(chǎn)前遺傳學(xué)篩查通過(guò)分析胎兒的染色體和基因狀態(tài)，了解胎兒是否患有染色體病或基因病，是預(yù)防出生缺陷發(fā)生的重要手段。

染色體病篩查——唐氏綜合征篩查和無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)

唐氏血清學(xué)篩查，是通過(guò)抽取孕婦外周血，檢測(cè)母體血清中生化標(biāo)志物，并結(jié)合孕媽媽的年齡、體重、孕周等信息來(lái)計(jì)算胎兒患21三體綜合征、18三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

唐篩的優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格實(shí)惠。但也有明顯的局限性：①檢測(cè)范圍有限：只能檢測(cè)18-三體、21-三體和神經(jīng)管缺陷；②檢出率較低：針對(duì)唐氏綜合征的檢出率約80%，也就是說(shuō)，約20%的唐氏兒會(huì)被漏檢；③有一定的假陽(yáng)性率：唐篩假陽(yáng)性率約5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值1%~2%。即每1000個(gè)做唐氏篩查的孕婦中有50個(gè)被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)，50個(gè)唐篩高風(fēng)險(xiǎn)孕婦通過(guò)產(chǎn)前診斷最終被確診懷有唐氏兒的孕婦約1個(gè)，其余49個(gè)均為虛驚一場(chǎng)，導(dǎo)致唐篩高風(fēng)險(xiǎn)不敢不做羊水穿刺，但做了多數(shù)都正常。在大家越來(lái)越重視孕婦及寶寶健康的今天，更準(zhǔn)確、更精準(zhǔn)的篩查手段成為醫(yī)生和孕婦的迫切需求，在此背景下，無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)應(yīng)運(yùn)而生。

無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)（NIPT）：是在孕12-22+6周抽取孕婦外周血，檢測(cè)血漿中的胎兒游離DNA，再通過(guò)生物信息學(xué)分析計(jì)算胎兒患21、18、13三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。相比唐篩，NIPT同樣只需抽血，但檢出率和準(zhǔn)確性大大提高，針對(duì)這三種染色體異常，NIPT的特異性大于99%，假陽(yáng)性率低于1%，目前國(guó)際國(guó)內(nèi)指南都推薦NIPT可作為所有孕婦的一線篩查手段。

隨著技術(shù)發(fā)展的日益更新，無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)有了升級(jí)版（NIPT plus版/2.0版）。在原有NIPT1.0版本的基礎(chǔ)上，通過(guò)加深測(cè)序深度，NIPT 2.0的檢測(cè)范圍拓展到全基因組的23對(duì)染色體非整倍體異常以及一些常見(jiàn)的染色體微缺失/微重復(fù)綜合征（檢出率達(dá)到75%以上）。

單基因病篩查——SMA篩查和擴(kuò)展性攜帶者篩查等

父母都是正常人，為什么還要篩查胎兒？

我國(guó)是出生缺陷高發(fā)國(guó)家，出生缺陷率高達(dá)5.6%。每年有約90萬(wàn)名出生缺陷兒，每18名寶寶中就有1名存在出生缺陷，平均每30秒就有1名缺陷兒出生，其中50%與遺傳物質(zhì)（染色體和基因）缺陷有關(guān)，主要包括染色體病和單基因病。

染色體病——包括常見(jiàn)的13、18、21三體以及微缺失微重復(fù)綜合征等，人群發(fā)生率超過(guò)1%。染色體病中約90%以上屬于新發(fā)變異，即父母是正常人，但寶寶的遺傳物質(zhì)自己發(fā)生了突變。僅根據(jù)家族史、妊娠史難以排除發(fā)生的可能性，建議對(duì)所有的胎兒行染色體病的篩查。

單基因病——我們每個(gè)人都可能是單基因病致病變異攜帶者（研究顯示每個(gè)個(gè)體平均攜帶2.8個(gè)致病變異），攜帶者沒(méi)有相關(guān)疾病表現(xiàn)。如夫妻同時(shí)攜帶相同基因致病變異（常染色隱性遺傳）或女方攜帶X染色體致病變異，則胎兒就有1/4及以上可能患病。建議孕前或孕早期進(jìn)行單基因病攜帶者篩查，提早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)夫妻，預(yù)防此類疾病的發(fā)生。

為什么查了染色體還要查單基因？

染色體是基因的載體。如果把人體比作一艘大游輪，46條染色體是46個(gè)船艙，而基因則是船艙里的每個(gè)游客。染色體篩查只能注意到船艙的增加或者減少，不能夠查到每個(gè)游客。所以他們各自篩查的內(nèi)容是不同的。

產(chǎn)前單基因篩查有哪些選擇？

單基因病種類繁多，考慮疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度等，目前較為常用的單基因病篩查有：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）外顯子缺失檢測(cè)和擴(kuò)展性攜帶者篩查（ECS）等。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）外顯子缺失檢測(cè)的目標(biāo)疾病是脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）。是最常見(jiàn)的常見(jiàn)的遺傳性退行性神經(jīng)肌肉疾病之一，發(fā)病率約為1/6000-1/20000，人群攜帶頻率約為1/40-1/60。約95%的SMA患者是由于SMN1基因第7外顯子純合缺失所致，通過(guò)對(duì)SMN1基因7號(hào)外顯子的缺失檢測(cè)，可大幅降低SMA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

擴(kuò)展性攜帶者篩查（ECS）--除SMA外，將檢測(cè)范圍進(jìn)一步擴(kuò)展至人群高發(fā)的多種隱性單基因病。通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)，一次檢測(cè)實(shí)現(xiàn)對(duì)多種單基因病的篩查，以較低的成本獲得更高的篩查效率。

為什么要篩查脊髓性肌萎縮癥SMA？

曾經(jīng)有關(guān)國(guó)家醫(yī)保局“靈魂砍價(jià)”的新聞，讓脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）走進(jìn)了更多人的視線。SMA具有四大特點(diǎn)：

高致死：約80%的重癥患兒2-10歲以內(nèi)死于呼吸衰竭——“2歲以下嬰幼兒的頭號(hào)遺傳病殺手”

高攜帶：我國(guó)每40-60 個(gè)孕婦中就有一名是攜帶者

高風(fēng)險(xiǎn)：若父母同為攜帶者，則每胎生育寶寶患SMA 的幾率為1/4

高負(fù)擔(dān)：國(guó)內(nèi)唯一一款改善治療的基因藥物需終身服用

它是一類由脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉疾病，主要表現(xiàn)為肌肉近端對(duì)稱性、進(jìn)行性肌無(wú)力，是最常見(jiàn)的遺傳性退行性神經(jīng)肌肉疾病之一。雖然“靈魂砍價(jià)”后SMA治療藥物的費(fèi)用已大幅下降，但患者的終生治療費(fèi)用對(duì)大部分家庭而言仍然十分昂貴，且患者的治療為修正治療不能根治，因此鑒于高發(fā)病率和疾病的嚴(yán)重性，國(guó)內(nèi)外指南均推薦對(duì)人群進(jìn)行SMA的攜帶者篩查，以促進(jìn)生育的知情選擇，SMA攜帶者篩查仍然是預(yù)防該病最有效的方式。

×  夫妻健康沒(méi)問(wèn)題，不用篩？

SMA為隱性遺傳病，夫妻為SMN1基因突變攜帶者，但沒(méi)有任何臨床癥狀

×  無(wú)創(chuàng)DNA篩查陰性，不用篩？

染色體病篩查查不到基因，風(fēng)險(xiǎn)極容易被忽視

什么是擴(kuò)展性攜帶者篩查？

擴(kuò)展性攜帶者篩查（ECS），是除SMA外，將檢測(cè)范圍進(jìn)一步擴(kuò)展至人群高發(fā)的多種隱性單基因病，通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)，一次篩查多種（>100種）單基因遺傳病，以較低的成本獲得更高的篩查效率，實(shí)現(xiàn)多病種（地貧、苯丙酮尿癥、遺傳性耳聾、血友病、脊髓性肌肉萎縮癥等一百多種亞洲人常見(jiàn)單基因遺傳?。┮淮螜z測(cè)，提高效率節(jié)省時(shí)間和費(fèi)用。目前，絕大部分權(quán)威學(xué)會(huì)建議對(duì)所有有生育需求的女性及其配偶進(jìn)行擴(kuò)展性攜帶者篩查，無(wú)需考慮家族史。

攜帶者篩查怎么做？

攜帶者篩查檢測(cè)只需要抽取夫妻3-5ml的外周血即可，一般建議在孕前或孕早期（＜16周）進(jìn)行篩查，建議先篩查孕婦，孕婦篩查陽(yáng)性再篩查丈夫。但是如果孕周＞16周，考慮給后續(xù)可能的產(chǎn)前診斷干預(yù)預(yù)留時(shí)間，一般建議夫妻雙方同時(shí)進(jìn)行篩查，以便盡快獲得結(jié)果。

哪些人需要做擴(kuò)展性攜帶者篩查？

適用于所有有生育意向的備孕期、孕早期夫妻、供精或供卵的夫妻：

1、表型正常，但有需求了解生育風(fēng)險(xiǎn)和關(guān)注子代健康的人群

未懷孕：建議男女方一起做，或女方先做；

已懷孕：僅接受男女方一起做，最晚接收孕周14周。

2、有遺傳病家族史或不良孕史的人群

全外顯子組檢測(cè)、染色體核型、染色體芯片是查找家族遺傳病和不良患兒生育史的第一選擇。

單基因病攜帶者篩查是重要補(bǔ)充。

當(dāng)然產(chǎn)前篩查也并不是萬(wàn)能的，它只是幫助我們排除掉大部分產(chǎn)前可以檢出的出生缺陷問(wèn)題，篩查疾病的范圍也是有限的。所以，篩查低風(fēng)險(xiǎn)也一定不要掉以輕心，還是要定期產(chǎn)檢，而篩查高風(fēng)險(xiǎn)則要配合醫(yī)生進(jìn)行更準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷。最后祝所有的媽媽健康好孕！