人類肝臟脂滴膽固醇結(jié)晶掃描電子顯微鏡圖像。圖片來源：Steve Gschmeissne

Verve-101是第一個(gè)進(jìn)入臨床的、在人體內(nèi)部進(jìn)行堿基編輯的療法。“這是一個(gè)巨大的科學(xué)里程碑，因?yàn)檫@是他們第一次能夠證明使用CRISPR技術(shù)在人類中進(jìn)行的單堿基對(duì)DNA編輯具有臨床效果。”美國賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh in Pennsylvania）心臟病專家Ritu Thamman說，這有可能開辟一種治療冠狀動(dòng)脈疾病的新方法，讓患者得以接受“一勞永逸”的治療，不再需要每天服用藥片。

堿基編輯技術(shù)由美國哈佛大學(xué)（Harvard University）化學(xué)生物學(xué)家劉如謙（David Liu）團(tuán)隊(duì)開發(fā)，該技術(shù)改進(jìn)了傳統(tǒng)的CRISPR-Cas9系統(tǒng)，可對(duì)基因進(jìn)行非常精確的編輯——修改DNA中的單個(gè)堿基，而不像其他基因編輯方法那樣通過切斷DNA的雙鏈來引發(fā)細(xì)胞的自我修復(fù)。

Verve-101由包裝在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中的兩個(gè)RNA分子組成——一個(gè)編輯DNA中腺嘌呤堿基的信使RNA（mRNA）分子和一個(gè)識(shí)別肝臟中PCSK9的“向?qū)NA”分子。注射治療后，肝細(xì)胞吸收這些納米顆粒，進(jìn)入細(xì)胞核。然后，堿基編輯器對(duì)PCSK9基因序列進(jìn)行單字母更改，將腺嘌呤堿基與鳥嘌呤堿基交換，從而永久性地使PCSK9基因失活，降低被認(rèn)為是“壞”膽固醇的低密度脂蛋白水平，起到預(yù)防心臟病的作用。

“如果血液中的低密度脂蛋白膽固醇終生都很低，就很難患上心臟病?！盫erve的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Sekar Kathiresan說。

10名雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者接受了Verve-101治療。由于部分基因存在缺陷，HeFH患者肝臟無法清除血液中的低密度脂蛋白，因而他們從出生起LDL水平就很高，需要終身服用藥物來降低膽固醇水平。HeFH的發(fā)病率約為1/500-1/200，未經(jīng)治療的患者首次發(fā)生心腦血管事件的平均年齡約為45歲。

在接受Verve-101治療之前，研究參與者的平均LDL水平為193 mg/dL。28天后，接受高劑量或低劑量Verve-101治療的參與者的PCSK9水平降低了84%，LDL水平下降了55%，與常規(guī)治療相比有明顯下降。接受較高劑量Verve-101的參與者LDL水平降低55%，并持續(xù)6個(gè)月。

治療同時(shí)也帶來了一些副作用，參與者經(jīng)歷了短暫的流感樣癥狀，包括發(fā)燒、頭痛和身體疼痛，以及肝酶的短暫增加，在幾天內(nèi)恢復(fù)正常。

兩起嚴(yán)重的心血管事件引發(fā)討論：一名參與者在接受Verve-101輸注五周后死于心臟病發(fā)作，另一名在一天后心臟病發(fā)作。

一個(gè)獨(dú)立的安全委員會(huì)調(diào)查得出的結(jié)論是，第一名患者患有晚期心臟病，其死亡與治療無關(guān)，第二名患者在治療開始前就有胸痛癥狀，但沒有告知試驗(yàn)人員。該委員會(huì)建議，在不改變藥物方案的情況下繼續(xù)試驗(yàn)招募。

安全性風(fēng)險(xiǎn)使人們對(duì)該療法引領(lǐng)市場(chǎng)的潛力產(chǎn)生懷疑。11月13日上午，Verve Therapeutics的股價(jià)暴跌40%。一些分析師表示，在有傳統(tǒng)療法可提供治療的情況下，具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的基因療法難以銷售。

“當(dāng)有可行的替代方案時(shí)，（外界）對(duì)基因編輯的情緒將是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。時(shí)間會(huì)證明非罕見療法是否可行?！卑┌Y生物學(xué)家、美國基因治療公司ReCode Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人邁克爾·托雷斯（Michael Torres）在社交媒體上寫道。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News 11月14日?qǐng)?bào)道，投資銀行William Blair分析師Myles Minter認(rèn)為，熊市（指價(jià)格長期呈下跌趨勢(shì)的證券市場(chǎng)）可能加劇了市場(chǎng)對(duì)Verve業(yè)績的反應(yīng)，投資者對(duì)數(shù)據(jù)有很高的要求，他們希望看到更多患者在更高劑量下的數(shù)據(jù)?！拔覀兿Ｍ吹絃DL-C均勻下降50%或更多?！?/p>

意大利圣拉斐爾生命健康大學(xué)（Vita-Salute San Raffaele）醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和組織生物學(xué)、基因和細(xì)胞治療教授路易吉·納爾迪尼（Luigi Naldini）說：“解決這項(xiàng)技術(shù)的一些關(guān)鍵方面還有很多工作要做。就耐受性而言，納米顆粒的遞送仍處于早期階段。長期的影響也有待觀察。”

基因編輯存在“脫靶”風(fēng)險(xiǎn)，即Cas9蛋白與非預(yù)期的基因組位點(diǎn)結(jié)合進(jìn)行切割。在動(dòng)物研究（猴子和小鼠）中，Verve團(tuán)隊(duì)沒有發(fā)現(xiàn)“脫靶”編輯，也沒有證據(jù)表明PSCK9基因的變化可遺傳。

此次公布的Ib期試驗(yàn)中期結(jié)果在英國和新西蘭進(jìn)行。2022年11月，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）要求Verve暫停Verve-101的臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗麄儞?dān)心編輯過的基因會(huì)遺傳給下一代，要求Verve提供更多臨床前數(shù)據(jù)。

直到2023年10月，F(xiàn)DA才解除Verve-101的臨床擱置。Verve計(jì)劃將美國患者納入 Verve-101的Ib期試驗(yàn)。Verve的目標(biāo)是在明年的試驗(yàn)中選擇最佳治療劑量，并在2025年啟動(dòng)II期試驗(yàn)。根據(jù)FDA對(duì)基因編輯療法的要求，該公司必須對(duì)試驗(yàn)參與者進(jìn)行14年的跟蹤。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03543-z

2. https://endpts.com/verve-won-trial-success-with-a-gene-editing-milestone-why-dont-investors-like-it/