·核素偶聯(lián)藥物（RDC）在某種程度上可以看作是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的變種，即用核素取代ADC“抗體+連接體+毒素”三部分結(jié)構(gòu)中的毒素。相比毒素，核素具有更好的腫瘤滲透性，使RDC比ADC在理論上具有更好的抗腫瘤效果。RDC可以像GPS定位的導(dǎo)彈一樣瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行診斷和治療。

生物醫(yī)藥行業(yè)仍未走出“資本寒冬”，核藥賽道卻似乎沒有冬季。

當(dāng)?shù)貢r間2023年12月26日，百時美施貴寶（BMY.US）和RayzeBio（RYZB.US）共同宣布，雙方已達(dá)成最終合并協(xié)議，百時美施貴寶將以每股62.50美元的現(xiàn)金收購RayzeBio，總股本價值約為41億美元，扣除估計獲得的RayzeBio賬上的5億美元現(xiàn)金后約36億美元。該交易將于2024年上半年完成。

12月22日，RayzeBio的美股收盤價格為每股30.57美元，收購價格較之溢價超過100%。截至發(fā)稿，RayzeBio股價翻倍，現(xiàn)報每股61.81美元。

在這筆核藥領(lǐng)域最大并購交易的帶動下，賽道似乎在悄然升溫。2024年1月4日，成立于2021年的放射性藥物治療初創(chuàng)公司輻聯(lián)科技（Full-Life Technologies）宣布完成6330萬美元融資，紅杉中國跟投。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News報道，輻聯(lián)科技首席財務(wù)官Julie Wu在接受采訪時表示，有了這筆新資金，公司希望完成三件事：開始并完成其主要候選藥物225Ac-FL-020的1期臨床試驗，該藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）；將另外一兩個候選藥物推入醫(yī)療機構(gòu)；完成在比利時的制造工廠建設(shè)。

一家不受“資本寒冬”影響的創(chuàng)新藥企

RayzeBio是一家臨床階段的放射性藥物治療（“RPT”）公司，成立于2020年。短短3年間，這家公司僅憑借3款產(chǎn)品就成功登陸納斯達(dá)克，以3.11億美元的募資總額躋身2023年全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域IPO前列。

2020年至2022年，RayzeBio共獲得4輪融資，累計4.18億美元，將行業(yè)的“寒氣”拋于身后。

核藥，又稱放射性療法，是一類含放射性核素，供醫(yī)學(xué)診斷或治療用的特殊藥物，由放射性同位素與有機分子鍵組合而成。放射性藥物分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物兩大類，前者在過去幾十年里一直占據(jù)核藥的主要市場，直到2018年，總部位于瑞士的跨國藥企諾華（NVS.US）的核素偶聯(lián)藥物（RDC）治療藥物L(fēng)uthera上市，在2019年實現(xiàn)雙倍以上的總營收，以4.41億美元的年銷售額證明了自己的價值，使RDC治療藥物成為研發(fā)熱點。

RDC在某種程度上可以看作是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的變種，即用核素取代ADC“抗體+連接體+毒素”三部分結(jié)構(gòu)中的毒素。相比毒素，核素具有更好的腫瘤滲透性，使RDC比ADC在理論上具有更好的抗腫瘤效果。

RDC可以像GPS定位的導(dǎo)彈一樣瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行診斷和治療，其作用原理為：利用抗體或小分子介導(dǎo)特異性靶向作用，將細(xì)胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產(chǎn)生的能量可破壞細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細(xì)胞。

RayzeBio在基于錒的放射性藥物治療領(lǐng)域處于創(chuàng)新領(lǐng)先地位。該公司目前披露了三款產(chǎn)品，其中進(jìn)展最快、也最受期待的是RYZ101。這是一款靶向生長抑素受體2（SSTR）的RDC。該產(chǎn)品創(chuàng)新性地選擇了α粒子放射性同位素錒-225（Ac225）作為核素。與傳統(tǒng)核藥選擇的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA雙鏈斷裂，更好殺滅腫瘤細(xì)胞，同時安全性也可能更好。

目前，RYZ101用于SSTR陽性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）患者的臨床試驗已經(jīng)進(jìn)入3期，用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的臨床試驗也已進(jìn)入1期階段。

如果RYZ101的3期臨床試驗成功，它有可能成為全球首款錒-225核藥，因此RayzeBio對它寄予厚望。RayzeBio總裁兼首席執(zhí)行官Ken Song博士在一份聲明中表示：“盡管近年來實體瘤治療取得了進(jìn)展，但對更有效治療的需求仍然存在，放射性藥物療法有望成為腫瘤治療的下一波重要創(chuàng)新浪潮?！?/p>

值得一提的是，RYZ101的作用機制與諾華的明星核藥Lutathera相同，相比之下，RayzeBio為RYZ101選擇了放射性更強的225Ac，針對的患者是使用Lutathera復(fù)發(fā)的患者，顯示出清晰的臨床和市場定位。

此外，RayzeBio還擁有一款名為RYZ801的產(chǎn)品，它是一種新型專利肽靶向糖蛋白-3（GPC3），用于治療肝細(xì)胞癌。最后一款產(chǎn)品為RYZ811，它是一種與RYZ801配對的診斷顯影劑，具有與RYZ801相同的肽結(jié)合分子和螯合劑，放射性同位素為Ga-68。2023年3月31日，專注于開發(fā)靶向放射性治療藥物的中國生物技術(shù)公司艾博茲醫(yī)藥宣布引進(jìn)這款靶向GPC3的產(chǎn)品。

通過這次收購，百時美施貴寶將獲得RayzeBio基于α核素的差異化放射性藥物技術(shù)平臺和多款在研創(chuàng)新產(chǎn)品。

百時美施貴寶首席執(zhí)行官Christopher Boerner博士在聲明中表示：“放射性藥物療法已經(jīng)改變了癌癥治療，RayzeBio處于開創(chuàng)這種新型應(yīng)用方式的最前沿。此次交易帶來差異化的平臺和管線，增強了我們?nèi)找娑嘣哪[瘤產(chǎn)品組合，并進(jìn)一步加強了我們未來五年及以后的增長機會。”

百時美施貴寶執(zhí)行副總裁兼藥物開發(fā)首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat醫(yī)學(xué)博士表示：“收購RayzeBio差異化的基于錒的放射性藥物平臺將確立百時美施貴寶在實體瘤領(lǐng)域最有前途和增長最快的地位。此外，RayzeBio的平臺有可能成為一個重要的IND（新藥臨床試驗）引擎，利用我們的全球藥物開發(fā)能力和基礎(chǔ)設(shè)施，未來可能產(chǎn)生多種候選治療藥物。”

一條近百億規(guī)模的賽道

根據(jù)BBC Research數(shù)據(jù)，截至2020年，全球核藥市場規(guī)模約為93億美元，其中83.4%為診斷藥物，規(guī)模超過77億美元。隨著更多核藥的上市，預(yù)計2026年全球核藥市場規(guī)模將達(dá)到175億美元左右，引眾多跨國藥企豪擲重金。

諾華是核藥領(lǐng)域的王者。2016年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了9款RDC藥物，其中只有2款治療用RDC，即諾華的Lutathera和Pluvicto。

Lutathera在2018年1月獲FDA批準(zhǔn)用于治療SSTR陽性的胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NETs），是全球首款上市的RDC。Pluvicto在2022年3月獲FDA批準(zhǔn)用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性前列腺癌 （mCRPC）成人患者。Pluvicto展現(xiàn)出比Lutathera更強的銷售爆發(fā)力，上市當(dāng)年即實現(xiàn)2.7億美元銷售額，2023年上半年銷售總額達(dá)4.5億美元。

除已上市的兩款暢銷RDC外，諾華還有多款核藥在研，適應(yīng)癥包括乳腺癌、前列腺癌等。

德國跨國藥企拜耳（BAYN.DE）在十年前就入局核藥賽道，推出了前列腺癌藥物Xofigo，隨后又重金加碼RDC，現(xiàn)已成為先行者之一。阿斯利康（AZN.US）、默沙東（MRK.US）、強生（JNJ.US）等跨國藥企也通過股權(quán)投資、技術(shù)引進(jìn)多種方式切入了該領(lǐng)域。

就連深耕糖尿病和肥胖領(lǐng)域的美國禮來公司（LLY.US）也加入了爭奪。2023年10月3日，禮來宣布與核藥公司POINT Biopharma達(dá)成協(xié)議，以每股12.50美元、溢價68%的價格收購后者。通過此次交易，禮來獲得多款RDC和POINT的下一代放射性配體療法技術(shù)平臺和相應(yīng)的核藥供應(yīng)鏈。

國內(nèi)藥企也不落其后。全球增長咨詢公司弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下簡稱“沙利文”）于2023年12月28日發(fā)布的《中國放射性藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展藍(lán)皮書》顯示，中國放射性顯像診斷和治療用藥物市場規(guī)模已經(jīng)從2017年的22億元人民幣增至2021年的30億元人民幣，預(yù)計2030年市場規(guī)模將達(dá)到260億元人民幣，2025年到2030年的復(fù)合年增長率將達(dá)到22.7%。

據(jù)媒體不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)企業(yè)已披露超70條涉及診斷性核藥、治療性核藥的在研管線，開展RDC藥物開發(fā)的企業(yè)除了雙寡頭——中國同輻和東誠藥業(yè)，還有遠(yuǎn)大醫(yī)藥、晶核生物、科倫博泰、智核生物、恒瑞醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥等。

遠(yuǎn)大醫(yī)藥（00512.HK）是國內(nèi)RDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。該公司現(xiàn)已擁有10款全球創(chuàng)新產(chǎn)品，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，除布局177Lu，還涵蓋68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc內(nèi)的5種核素，適應(yīng)癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌等。

恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）大舉進(jìn)軍核藥領(lǐng)域之舉引發(fā)業(yè)界關(guān)注，其目前有兩款核藥產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，分別為診斷RDC藥物鎵【68Ga】伊索曲肽注射液和治療用RDC藥物镥【177Lu】氧奧曲肽注射液，后者用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入臨床3期。

2023年9月14日，被認(rèn)為是ADC領(lǐng)域黑馬的科倫博泰（6990.HK）也拉開了進(jìn)軍RDC的帷幕，以3580萬元人民幣的首付款和里程碑付款引進(jìn)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨靶向放射性偶聯(lián)藥物TBM-001，啟動了其他針對未滿足臨床需求RDC藥物的合作開發(fā)。

參考資料：

1. https://zhuanlan.zhihu.com/p/601299726

2. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Adds-Premier-Radiopharmaceutical-Platform-with-Acquisition-of-RayzeBio/default.aspx

3. https://mp.weixin.qq.com/s/Y-NnwNYGJ7EhozCgJbLXYQ

4. https://mp.weixin.qq.com/s/aqRp5bA-qr7S_NN275zPVA

5. http://www.ablazepharma.com/mediaDetail-65.html

6. https://endpts.com/full-life-technologies-raises-63-3m-to-start-clinical-trial-build-manufacturing-facility-for-radiotherapies/