研究成果圖示 受訪者供圖

當(dāng)雄性小鼠去除雄激素，雌性小鼠添加雄激素，它們體內(nèi)的17個組織器官會發(fā)生什么變化？

性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中，如絕大多數(shù)的非生殖系統(tǒng)癌癥更高發(fā)于男性，而自身免疫性疾病則高發(fā)于女性。雄激素水平的高低是導(dǎo)致性別差異產(chǎn)生的重要因素之一。因此，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細(xì)胞機(jī)理具有重要科學(xué)意義。

日前，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員高棟，與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授白凡、分子細(xì)胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員于晨合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。研究論文于2024年4月10日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》。

研究人員對雄性小鼠進(jìn)行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進(jìn)行了添加雄激素處理，基于小鼠的17個不同的組織器官，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)結(jié)合多種功能機(jī)制實(shí)驗(yàn)，從多個角度進(jìn)行了全面解析。

在器官大小上，雄激素就像“營養(yǎng)師”，能夠?qū)Σ煌鞴龠M(jìn)行瘦身或者增重。

在細(xì)胞水平上，雄激素就像“建筑師”，通過改變細(xì)胞組成進(jìn)而調(diào)控器官構(gòu)造。如雄激素在多個器官中都能抑制Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞（ILC2細(xì)胞）的數(shù)量，而ILC2細(xì)胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。

在分子水平上，雄激素就像“音樂指揮家”，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達(dá)，比如Egfr、Il33等。這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

在疾病關(guān)聯(lián)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中。該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細(xì)胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達(dá)水平。

這項(xiàng)研究系統(tǒng)性地解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學(xué)機(jī)制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。

對于此項(xiàng)研究成果，中國科學(xué)院院士李勁松表示，這項(xiàng)研究為進(jìn)一步探討性激素的生理和病理功能提供了重要的研究思路，尤其在中國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進(jìn)展中的具體調(diào)控機(jī)制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，并基于此開發(fā)個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

分子細(xì)胞卓越中心副研究員李飛、北京大學(xué)博士后邢旭東、分子細(xì)胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大學(xué)博士后王湘銘、分子細(xì)胞卓越中心博士研究生戴鵬飛和韓銘為該論文共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心研究員高棟、北京大學(xué)教授白凡、分子細(xì)胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員于晨為該論文共同通訊作者。該工作獲得國家自然科學(xué)基金、科技部、中國科學(xué)院及上海市科委的基金支持。