作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 婦產(chǎn)科 朱小丹 副主任醫(yī)師

近日在生殖內(nèi)分泌門診，接診了數(shù)位子宮內(nèi)膜異位癥（又稱內(nèi)異癥）術(shù)后的育齡期女性，來打GnRHa針，詢問GnRHa注射結(jié)束后如何后續(xù)用藥？有生育要求的姑娘告訴我：手術(shù)醫(yī)生只說打完針后去懷孕。我詢問手術(shù)子宮內(nèi)膜異位癥的AFSM分期和EFI生育指數(shù)？姑娘表示：不清楚。還有近期無生育要求的姑娘，對于GnRHa注射結(jié)束后是否用藥，如何用藥？也同樣表示：不清楚。

其實，近年來業(yè)界已將內(nèi)異癥視為慢性疾病，提出“長期或終生管理”的理念。但很多內(nèi)異癥患者對此并不理解。所以今天，我們就育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后的長期管理，和大家聊一聊。

一、什么是子宮內(nèi)膜異位癥的長期管理？

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是指有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）種植在子宮內(nèi)膜以外的位置，生長、浸潤，并隨卵巢激素的變化出現(xiàn)周期性出血及其周圍組織纖維化，形成異位結(jié)節(jié)和血腫，最常發(fā)生于盆腔腹膜和卵巢。

內(nèi)異癥是育齡期婦女的常見病，發(fā)病率高達10-15%，其可導(dǎo)致痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常和不孕等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量?！疤弁础?fù)發(fā)、不孕”是內(nèi)異癥患者面臨的三大臨床難題。由于內(nèi)異癥具有病程長、易復(fù)發(fā)（術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可達50%）等特點，近年來國內(nèi)外學(xué)者均將其視為慢性疾病，推薦將慢病的長期管理理念和模式引入到內(nèi)異癥的治療方案中，提出“長期或終生管理”的理念，旨在有效控制疼痛、減少和預(yù)防復(fù)發(fā)的同時保護生育功能，為患者提供全面、連續(xù)、主動的管理方案。

二、育齡期女性的術(shù)后管理

育齡期婦女是內(nèi)異癥的高發(fā)人群，其典型的臨床癥狀是盆腔疼痛，70%~80%的患者有不同程度的盆腔疼痛，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜痛、排便痛、疼痛過敏以及中樞性疼痛等。痛經(jīng)常是繼發(fā)性，進行性加重。臨床表現(xiàn)也可有月經(jīng)異常。40%~50%的患者合并不孕，17%~44%的患者合并盆腔包塊。手術(shù)是育齡期內(nèi)異癥患者的重要治療方法，主要適用于 合并不孕或附件包塊直徑≥4 cm 者，以及藥物治療無效者。手術(shù)的目的在于明確診斷、減滅病灶、緩解癥狀、恢復(fù)解剖、促進生育。

（一）無生育要求的育齡期女性術(shù)后管理 

對于暫無生育計劃的育齡期內(nèi)異癥患者，術(shù)后長期管理的目標主要是減少和避免復(fù)發(fā)。術(shù)后長期管理以藥物治療為主，包括孕激素類、復(fù)方短效避孕藥COC、促性腺激素釋放激素激動劑GnRH-a及中藥等。藥物治療需長期堅持。在藥物的選擇上，我們應(yīng)該注重療效好、耐受性好的藥物；在藥物使用的時間上，我們建議持續(xù)使用到絕經(jīng)或計劃妊娠時。

具體需根據(jù)患者癥狀、手術(shù)分期、手術(shù)徹底性、藥物可及性、藥物耐受性等，選擇單藥、聯(lián)合用藥或序貫治療等方案。

《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南(第三版)》建議選用新型孕激素，地諾孕素(2mg/d) 作為內(nèi)異癥長期管理的首選藥物，因其有中樞和外周的雙重作用機制，緩解內(nèi)異癥痛經(jīng)的同時可以縮小卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，并且隨用藥時間的延長，縮小異位囊腫的效果更顯著，且對肝腎功能及代謝影響小，耐受性好，長期應(yīng)用的有效性和安全性證據(jù)充足 。

GnRH-a是目前所有治療內(nèi)異癥的藥物中能夠徹底降低血雌激素水平的藥物，因此，可在內(nèi)異癥長期管理的序貫治療中聯(lián)合其他藥物使用，發(fā)揮其迅速減輕癥狀、萎縮病灶的作用。屬內(nèi)異癥術(shù)后的二線治療。需注意，由于長期使用GnRH-a治療可導(dǎo)致嚴重的低雌激素狀態(tài)及相關(guān)不良作用，對于GnRH-a治療期間不良作用嚴重者，建議聯(lián)合反向添加治療，以防止骨質(zhì)丟失和低雌激素狀態(tài)。

COC也可用于內(nèi)異癥手術(shù)治療后的長期管理。長期口服避孕藥也可以減少囊腫復(fù)發(fā)。但口服避孕藥對于40 歲以上或有高危因素（如糖尿病、高血壓、血栓史、吸煙等）的患者，要警惕血栓栓塞的風險。

（二）有生育要求的育齡期女性術(shù)后管理

1、生育管理

對于有生育計劃的育齡期內(nèi)異癥患者，術(shù)后長期管理的目標主要是改善和促進生育，減少和避免復(fù)發(fā)。如果合并不孕，可通過抗苗勒管激素(AMH)水平及性激素六項、超聲竇卵泡數(shù)等評估卵巢儲備功能。如卵巢儲備功能不良應(yīng)首先考慮進行體外受精 (IVF) 治療，積攢胚胎，保存生育力?；颊吣挲g＞35歲或卵巢儲備功能不良 (竇卵泡計數(shù)< 5個，AMH<0.5~1ng/mL，或基礎(chǔ)卵泡刺激素>10U/L)，建議直接行IVF-ET。如檢查卵巢儲備功能良好，可先行手術(shù)治療，但注意術(shù)前應(yīng)該進行全面的不孕癥相關(guān)檢查和生育力評估，明確或排除其他的不孕因素。

內(nèi)異癥合并不孕患者手術(shù)治療時，應(yīng)嚴格進行ASRM分期及內(nèi)異癥生育指數(shù)（endometriosis fertility index，EFI）評分。術(shù)后半年內(nèi)或術(shù)后藥物治療停藥半年內(nèi)是內(nèi)異癥不孕患者的最佳妊娠時間，需根據(jù)ASRM分期和EFI評分，并結(jié)合是否伴有高危因素，進行生育管理和指導(dǎo)。對于EFI評分≥5分者，手術(shù)后可期待半年，給予自然妊娠的機會，如患者積極要求，也可以直接進行輔助生殖治療。若半年后未妊娠或發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥復(fù)發(fā)，則應(yīng)積極行IVF-ET。對于EFI評分≤4分者，建議直接行IVF-ET。需要注意的是：ASRMⅠ~Ⅱ期內(nèi)異癥患者術(shù)后使用GnRH-a不增加術(shù)后妊娠率；ASRMⅢ～Ⅳ期患者，GnRH-a的使用也同樣不增加術(shù)后自然妊娠率。

《2022年子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力保護的中國專家共識》和《2022年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會（ESHRE）內(nèi)異癥管理指南》指出，內(nèi)異癥合并不孕且有生育需求的患者，無需任何卵巢抑制藥物治療；2021年中國內(nèi)異癥診治指南指出，患者近期有生育要求者，可以使用地屈孕酮治療。近期的一篇系統(tǒng)綜述和meta也分析總結(jié)了各種激素抑制療法對內(nèi)異癥患者術(shù)后生育力的影響，認為術(shù)后激素抑制應(yīng)根據(jù)具體情況考慮，以提高生育能力，同時平衡這一益處與延遲受孕的風險。也就是說，術(shù)后短期內(nèi)需要生育的內(nèi)異癥術(shù)后患者，不應(yīng)該在術(shù)后使用藥物。惟一可以在內(nèi)異癥術(shù)后有生育要求患者試孕期間使用的藥物是地屈孕酮，因為地屈孕酮在控制內(nèi)異癥疾病的同時不抑制排卵還能改善孕激素抵抗，對痛經(jīng)或疑似黃體功能不全的內(nèi)異癥患者尤其適合使用。

內(nèi)異癥合并子宮腺肌病的患者，考慮可以術(shù)后GnRH-a治療后行IVF-ET。但若患者年輕（≤35歲），子宮腺肌病病變較輕，也可考慮GnRH-a治療3～6個月后短期試孕，如患者試孕不成功可考慮 IVF-ET。

至于復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并不孕者，則不主張反復(fù)手術(shù)，臨床評估卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫無惡變的前提下，建議直接行IVF-ET。

2、生育力保護

內(nèi)異癥對生育功能的影響是多方面的，包括異位病灶對卵巢功能的損害、內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致卵巢功能低下等。對于行腹腔鏡手術(shù)治療的內(nèi)異癥患者，手術(shù)操作對于卵巢功能也可能產(chǎn)生很大的影響，進而影響患者的生育力 。

卵巢型內(nèi)異癥俗稱巧克力囊腫，是內(nèi)異癥的最常見的類型，占比為17%-44%。巧克力囊腫由于囊壁粘連、層次不清，剝除囊腫時容易損傷卵巢皮質(zhì)，可能造成卵泡的丟失。腹腔鏡操作時電凝釋放的熱輻射也可能造成卵巢組織的破壞，損傷卵巢功能 。研究顯示雙側(cè)巧囊剔除術(shù)后患者卵泡刺激素有短暫性升高，年輕患者多于6個月內(nèi)恢復(fù)正常，但年齡＞35歲的患者，術(shù)后卵巢儲備功能下降風險增大。 因此，手術(shù)時應(yīng)盡量完整鈍性剝離囊腫以保留正常的卵巢組織，手術(shù)切口避開卵巢門以免損傷卵巢血供，通過壓迫或縫合的方法代替電凝止血，避免長時間大面積電凝卵巢床造成卵巢功能損傷。盡量采用無損傷可吸收縫線縫合止血，從卵巢剝離面進行連續(xù)縫合，縫線盡量不穿透卵巢表面，以減少縫線外露引起的粘連 。術(shù)中用大量生理鹽水清洗盆腹腔以改善微環(huán)境，可提高術(shù)后妊娠率。術(shù)后給予正確積極的妊娠指導(dǎo)方案，或采用 IVF等輔助生殖技術(shù)。

對于復(fù)發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，不建議多次進行囊腫剝除術(shù)。反復(fù)手術(shù)治療不會提高術(shù)后生育力，還會增加卵巢過早衰竭、盆腔粘連和器官損傷的風險，且再次手術(shù)妊娠率僅為初始治療的二分之一。

  3、生育后管理

理論上講，妊娠和哺乳是對內(nèi)異癥最好的治療。由于妊娠期的高孕激素狀態(tài)和產(chǎn)后哺乳期的低雌激素狀態(tài)，內(nèi)異癥病灶在產(chǎn)后可以有相當長的一段時間處于相對靜止狀態(tài)，患者癥狀不明顯，加上產(chǎn)后生活關(guān)注點發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者容易忽視對內(nèi)異癥的監(jiān)測和管理。 由于內(nèi)異癥的病因未明且沒有得到根除，當產(chǎn)后月經(jīng)恢復(fù)后，患者即面臨內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的風險。

所以，當內(nèi)異癥患者完成生育后，建議哺乳結(jié)束、月經(jīng)復(fù)潮后進行全面檢查，做好長期管理計劃方案。產(chǎn)后應(yīng)當盡早啟動內(nèi)異癥的監(jiān)測和長期管理計劃。產(chǎn)后月經(jīng)恢復(fù)后建議盡早放置LNG-IUS，不僅可以有效避孕，也可以達到預(yù)防內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的目的。對于不愿或不適合放置LNG-IUS者，建議在哺乳期后盡早開始規(guī)律服用口服避孕藥或孕激素。

                     子宮內(nèi)膜異位癥的診治和長期管理流程

總之，育齡期內(nèi)異癥患者，無論是否有生育要求，手術(shù)后的長期管理應(yīng)該持續(xù)到計劃懷孕或者絕經(jīng)。在此期間，應(yīng)該堅持定期隨訪。建議術(shù)后半年內(nèi)每3個月隨訪1次，半年后每6個月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、盆腔超聲檢查、卵巢儲備功能監(jiān)測、CA125等。隨訪的重點在于對藥物治療、藥物不良作用的管理、病情的監(jiān)測以及生育問題的指導(dǎo)等。

最后，希望每一位患內(nèi)異癥的女性朋友，都能更多了解內(nèi)異癥知識，根據(jù)自身年齡和生育需求選擇最佳的治療方案，進行多維度的長期管理，并認識到內(nèi)異癥長期維持治療的重要性，做好“打持久戰(zhàn)”的準備。