原本應該“壽終正寢”的“氧氣快遞員”紅細胞，卻紛紛意外死亡——溶血性疾病輕則導致疲勞、貧血，重則引發(fā)器官衰竭，原因何在？

針對這一問題，華東理工大學教授劉琴團隊聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院副教授胡興斌團隊，揭示了一種紅細胞程序性死亡的新機制。北京時間4月18日，國際期刊Cell（《細胞》）以“Red blood cells undergo lytic programmed cell death involving NLRP3”為題，發(fā)表了這一研究成果。

《細胞》期刊發(fā)表華理聯(lián)合團隊最新成果。 本文圖片均為 華東理工大學 供圖

該項成果首次揭示補體系統(tǒng)激活觸發(fā)紅細胞程序性死亡的新機制——血影蛋白依賴性死亡（spectosis），為溶血性疾病及炎癥性疾病的治療提供了全新藥物靶點，不僅有助于人類疾病治療，未來也可拓展至畜禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)感染性病害防控領域。

作為機體氧氣運輸?shù)暮诵妮d體，紅細胞負責將血液里的氧氣輸送到各個器官，同時參與免疫調(diào)控。正常人體內(nèi)的紅細胞壽命平均為120天，但在病理狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)就可能會錯誤識別紅細胞，“認友為敵”發(fā)起攻擊，激活補體系統(tǒng)這一重要免疫防御機制，由此產(chǎn)生的膜攻擊復合物會在紅細胞表面“打孔鉆洞”，從而破壞細胞完整性，最終導致溶血。

研究人員介紹，針對溶血性疾病，當前臨床應用的補體抑制劑雖然能延緩溶血，但是細胞破壞過程一旦啟動，這些抑制劑也將回天乏術，而且單靶點治療效果也受限。因此，解析補體攻擊引發(fā)的紅細胞內(nèi)部分子事件，開發(fā)針對性干預策略，成為提升療效的關鍵突破口。

研究團隊通過構建補體激活誘導溶血的體外模型發(fā)現(xiàn)，補體信號的激活會依次引發(fā)紅細胞的程序化形態(tài)重塑，并伴隨著細胞內(nèi)容物的外排等變化。這就提示該過程可能存在程序性死亡機制。

為了驗證這一機制，團隊進一步采用NLRP3和caspase-8特異性激活劑/抑制劑進行干預實驗。研究首次證實，補體激活可觸發(fā)紅細胞內(nèi)miniNLRP3-ASC-caspase-8信號通路級聯(lián)反應，繼而介導下游核心作用靶點血影蛋白β亞基（β-spectrin）的酶切裂解。作為維持細胞膜骨架的重要組成部分，β-spectrin的酶切降解直接導致膜骨架解體，由此引發(fā)溶血。研究團隊將這一新型程序性死亡方式命名為“spectosis”。

補體信號途徑介導spectosis的分子機制

“spectosis定義了一種紅細胞程序性死亡新機制，對于溶血性疾病的診斷和治療至關重要?！眲⑶俳榻B說。

科學構想提出后，研究團隊又通過體內(nèi)外機制進行了深度驗證。在動物實驗中，研究團隊構建了急性溶血性輸血反應的小鼠模型，成功再現(xiàn)補體依賴性溶血進程，相關實驗從遺傳學角度驗證spectosis的核心機制。

為了評估spectosis通路關鍵靶標的治療價值，研究團隊采用補體信號C3抑制劑和NLRP3炎癥小體抑制劑進行干預，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用“協(xié)同增效”，顯示出“1+1＞2”的治療效果。

“這項研究不僅系統(tǒng)闡明spectosis信號通路的分子機制，更創(chuàng)新性提出‘補體抑制+細胞死亡阻斷’的聯(lián)合治療方案?！眲⑶俳淌诮榻B說，相較于現(xiàn)有單靶點治療，這種“雙管齊下”的策略可突破補體系統(tǒng)代償激活的瓶頸，為溶血性疾病治療開辟有效途徑。

目前，研究團隊已著手建立以紅細胞spectosis為核心的藥物篩選平臺，首批篩選的藥物分子在養(yǎng)殖魚類感染性腸炎的口服治療中表現(xiàn)出良好效果?！拔磥?，我們將和藥學專業(yè)教授緊密合作，精準篩選靶向抑制補體激活及炎癥小體活化的藥物分子，為炎癥性疾病藥物開發(fā)貢獻力量?！眲⑶僬f。

該論文由華東理工大學生物工程學院、生物反應器工程全國重點實驗室陳守文副研究員、劉琴教授與西京醫(yī)院胡興斌副教授共同指導完成，香港中文大學（深圳）、上海奧浦邁生物科技股份有限公司提供技術支持。研究獲國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目資助。