| eBioMedicine7月編輯精選

原創(chuàng) 柳葉刀 柳葉刀TheLancet 2025年07月25日 12:31 陜西

《柳葉刀-發(fā)現(xiàn)科學(xué)》（The Lancet Discovery Science）是一組開放獲取學(xué)術(shù)期刊，包括柳葉刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及衛(wèi)生系統(tǒng)研究。這組期刊發(fā)表重要的初期研究，有助于研究人員和臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可能改善全世界人們健康和福祉的新機(jī)會(huì)。柳葉刀特別推出eBiomedicine精選論文合輯，分享給讀者。

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論文精選

1 

瑪仕度肽，一種同時(shí)作用于胰高血糖素樣肽1受體和胰高血糖素受體的雙重激動(dòng)劑，緩解糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙：來自多組學(xué)分析的機(jī)制見解

2型糖尿病與加速的認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，臨床流行病學(xué)研究顯示，與沒有糖尿病的人群相比，糖尿病患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加1.5到2倍，并且從輕度認(rèn)知障礙向阿爾茨海默病的進(jìn)展速度也更快。肥胖通過代謝失調(diào)、神經(jīng)炎癥以及血腦屏障功能障礙，加重癡呆的發(fā)展。然而，現(xiàn)有的常規(guī)治療方法，例如生活方式干預(yù)、胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）單藥治療，效果有限?，斒硕入模∕azdutide）是一種GLP-1R和胰高血糖素受體（GCGR）的雙重激動(dòng)劑，其在三期臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)越的減重效果以及多項(xiàng)代謝方面的益處。迄今為止，瑪仕度肽已經(jīng)過多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其在2型糖尿病和減重方面的療效與安全性已得到全面驗(yàn)證，但其對神經(jīng)認(rèn)知的影響尚未被研究。在本研究中，作者通過2型糖尿病小鼠模型，表明瑪仕度肽在改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙（DACD）方面優(yōu)于GLP-1R單藥（度拉魯肽，dulaglutide）治療，實(shí)現(xiàn)了更顯著的體重減輕、血糖控制以及海馬突觸可塑性障礙的逆轉(zhuǎn)。此外，瑪仕度肽還恢復(fù)了神經(jīng)元的完整性，減少了脫髓鞘，并增強(qiáng)了突觸可塑性。重要的是，作者闡明了改善認(rèn)知障礙和病理變化的關(guān)鍵機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Slc17a6/VGlut2介導(dǎo)的谷氨酸能失調(diào)是DACD的一個(gè)關(guān)鍵因素。瑪仕度肽通過下調(diào)VGlut2的表達(dá)以及調(diào)節(jié)NMDA受體與GABA受體的相互作用，實(shí)現(xiàn)了興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的平衡。多組學(xué)整合分析顯示，瑪仕度肽相比度拉魯肽更傾向于激活不同的通路（神經(jīng)傳遞、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥），突顯了GCGR在神經(jīng)保護(hù)中的作用。這表明，雙重激活GLP-1R和GCGR可能在谷氨酸能神經(jīng)傳遞中發(fā)揮動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)作用，并促進(jìn)整體代謝過程的改善。本研究提供了關(guān)于GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑如何緩解DACD的機(jī)制理解，為開發(fā)新一代同時(shí)靶向2型糖尿病中的代謝和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的治療方案提供了重要的設(shè)計(jì)藍(lán)圖。

2 

塑料中鄰苯二甲酸酯暴露與心血管疾?。喝蛳嚓P(guān)死亡率和生命年損失的估算

鄰苯二甲酸酯（DEHP）廣泛用于塑料材料的生產(chǎn)，并被發(fā)現(xiàn)與氧化應(yīng)激增加、代謝功能障礙以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)提升相關(guān)。目前已有針對美國的DEHP相關(guān)心血管死亡率的估算，但全球范圍內(nèi)的估算仍是必要的，以支持正在進(jìn)行的《全球塑料條約》談判中的決策制定。本研究表明，在2018年，全球估算有356,238例死亡與DEHP暴露相關(guān)，占55-64歲人群所有心血管疾病死亡的13.497%。其中，349,113例歸因于塑料的使用。此外，DEHP暴露導(dǎo)致的心血管疾病死亡的地理差異明顯，南亞和中東地區(qū)比例最高，達(dá)16.807%。中東、南亞、東亞及太平洋地區(qū)貢獻(xiàn)了DEHP暴露相關(guān)心血管疾病死亡的最大比例，總計(jì)達(dá)73.163%。在全球范圍內(nèi)，DEHP暴露導(dǎo)致約1047.3萬年的早逝生命損失。本研究及以往研究證據(jù)強(qiáng)調(diào)了需要全球范圍內(nèi)采取政策干預(yù)措施以減少DEHP暴露的迫切性，特別是在塑料生產(chǎn)和使用高發(fā)的國家以及人口老齡化嚴(yán)重的地區(qū)。DEHP暴露帶來了全球負(fù)擔(dān)，尤其對脆弱人群有更大的影響，呼吁立即采取監(jiān)管行動(dòng)以減輕這些風(fēng)險(xiǎn)。未來，全球范圍內(nèi)仍需加強(qiáng)對環(huán)境中DEHP暴露的監(jiān)測與研究，以有效應(yīng)對這一公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

3 

血漿中pTau181/Aβ42、pTau217/Aβ42比值與單一指標(biāo)在檢測腦淀粉樣蛋白沉積中的表現(xiàn)比較

早期檢測腦淀粉樣蛋白沉積（Aβ+）對于診斷阿爾茨海默病以及優(yōu)化患者管理尤為關(guān)鍵，尤其是在新興治療方案不斷涌現(xiàn)的背景下。雖然血漿生物標(biāo)志物具有很大潛力，但通過特定比值結(jié)合多種血漿指標(biāo)的聯(lián)合診斷價(jià)值仍有待深入研究。在本研究中，作者評估了血漿pTau異構(gòu)體（pTau181和pTau217）與Aβ42比值在檢測Aβ+狀態(tài)中的診斷準(zhǔn)確性。利用前瞻性真實(shí)世界的ALZAN隊(duì)列，作者發(fā)現(xiàn)血漿pTau181/Aβ42和pTau217/Aβ42比值在檢測由腦脊液（CSF）確診的Aβ+狀態(tài)方面優(yōu)于單一生物標(biāo)志物。這一結(jié)果在ADNI隊(duì)列中得到了驗(yàn)證，該隊(duì)列中Aβ+狀態(tài)由正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢測確認(rèn)。血漿pTau217/Aβ42比值在存在腎功能障礙或樣本處理延遲等混雜因素情況下表現(xiàn)出更強(qiáng)的穩(wěn)定性。最后，基于兩個(gè)臨界值對人群Aβ+風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層有助于減少不確定的檢測結(jié)果。我們的研究結(jié)果進(jìn)一步支持使用tau和淀粉樣蛋白比值，特別是血漿pTau217/Aβ42比值，檢測Aβ+狀態(tài)。通過本項(xiàng)研究，作者期望可以推動(dòng)這些血漿指標(biāo)在血液常規(guī)檢測的更廣泛的應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)早期診斷，指導(dǎo)治療方案，同時(shí)可能減少腰穿或PET成像等程序的使用，從而使阿爾茨海默病的早期篩查和管理更加便捷和普及。

4 

膀胱癌高分辨率轉(zhuǎn)錄組圖譜揭示功能性髓系亞群在調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境中的作用

多樣的免疫和非免疫細(xì)胞對膀胱癌的發(fā)展具有重要影響。然而，現(xiàn)有的單細(xì)胞數(shù)據(jù)尚未充分闡明它們的具體作用。目前關(guān)于膀胱癌的資源主要集中在非免疫細(xì)胞，且多受限于樣本量較小或缺乏與配對正常組織的對比分析。這些限制導(dǎo)致髓系免疫細(xì)胞在膀胱癌中的功能動(dòng)態(tài)尚未得到深入研究。本研究對來自11名膀胱癌患者的配對腫瘤與正常膀胱組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序。作者闡明了TREM2+巨噬細(xì)胞和CMA1+肥大細(xì)胞在膀胱癌進(jìn)展中的作用，特別是它們的代謝重編程和預(yù)后價(jià)值，并進(jìn)一步在小鼠模型中證明敲除Trem2可以重塑腫瘤微環(huán)境，從而抑制膀胱腫瘤的生長。通過系統(tǒng)的細(xì)胞關(guān)聯(lián)去卷積分析，作者識別出了四個(gè)免疫細(xì)胞模塊，并闡明了髓系簇在腫瘤微環(huán)境中的異質(zhì)性作用。作者進(jìn)一步分析了免疫細(xì)胞與非免疫細(xì)胞之間的相互作用格局，揭示了APP在小鼠腫瘤模型中調(diào)節(jié)免疫的作用。本研究闡明了膀胱癌中髓系亞群的異質(zhì)性及其功能意義，強(qiáng)調(diào)了比較配對樣本以解析腫瘤微環(huán)境的重要性。此外，本研究描繪了巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞狀態(tài)在膀胱癌中的潛在作用，為進(jìn)一步研究疾病進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。最后，本研究還強(qiáng)調(diào)了靶向TREM2和APP結(jié)合免疫治療具有廣闊的應(yīng)用前景。

5 

系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)展：基于生物標(biāo)志物與人工智能的診斷、治療反應(yīng)預(yù)測及靶向治療策略

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展，系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的診斷和治療策略正逐步朝著更個(gè)性化和精準(zhǔn)的方向轉(zhuǎn)變。在診斷方面，新的分子生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，以及人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的整合，為明確疾病亞型和預(yù)測治療反應(yīng)開辟了新的途徑，從而優(yōu)化臨床決策支持系統(tǒng)。在治療領(lǐng)域，靶向生物制劑的創(chuàng)新以及多樣化靶向技術(shù)的精準(zhǔn)應(yīng)用，顯示出提高療效和減少副作用的潛力。分子生物標(biāo)志物突破、智能計(jì)算工具的不斷進(jìn)步以及開創(chuàng)性的靶向療法合作，共同推動(dòng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎進(jìn)入一個(gè)定制化診斷與干預(yù)的新時(shí)代。在本綜述中，作者系統(tǒng)回顧了以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為視角的系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎診斷與治療的最新進(jìn)展，特別關(guān)注個(gè)性化治療方案的應(yīng)用及創(chuàng)新療法，旨在為系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的精準(zhǔn)治療提供新的理論視角和實(shí)際策略，推動(dòng)該領(lǐng)域的臨床實(shí)踐與研究發(fā)展。

Cover image by Lauren Troy

中文翻譯為編輯團(tuán)隊(duì)提供，一切內(nèi)容以英文原文為準(zhǔn)。