在人類與癌癥的漫長博弈中，免疫治療的出現(xiàn)為抗癌戰(zhàn)場帶來全新的可能。不同于傳統(tǒng)治療直接殺傷腫瘤細胞，免疫治療的核心在于激活并重塑機體自身的免疫系統(tǒng)，使其追擊并清除癌細胞。近年來，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1）和過繼細胞療法（如CAR-T細胞治療）相繼取得突破性進展。但其療效局限性也越發(fā)凸顯，促使人們尋找免疫治療失效的根本原因。

▲楊帆

越來越多的證據(jù)將答案引向腫瘤微環(huán)境的復雜生態(tài)——腫瘤并非孤立存在，而是構建了一座高度組織化的“免疫堡壘”，但以T細胞為核心的免疫治療面臨三重關鍵障礙：一是“進不去”——T細胞難以有效浸潤腫瘤；二是“看不見”——進入腫瘤的T細胞中有大量是無法識別腫瘤抗原的旁觀者細胞；三是“殺不動”——免疫抑制性細胞和信號在局部高度富集，持續(xù)削弱T細胞的效應功能。

如何將“旁觀者”轉化為有效的殺傷力量，并將免疫抑制轉化為免疫協(xié)同？上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院研究員楊帆提出了一種不同于傳統(tǒng)單靶點干預的思路——以“多細胞協(xié)同”作為核心的免疫治療新策略：通過設計新型多特異性T細胞接合器抗體，讓腫瘤微環(huán)境中的多種細胞形成作戰(zhàn)合力，為破解難治性腫瘤的免疫治療瓶頸開辟了新路徑。

本草筑基·西醫(yī)深耕——厚積薄發(fā)的跨界修行路

“我可能算是一名非典型的腫瘤免疫領域的科研人員”——楊帆常這樣形容自己?！胺堑湫汀?，源于他橫跨中醫(yī)藥與現(xiàn)代腫瘤免疫學的獨特科研軌跡。

楊帆的科研起點，來自上海中醫(yī)藥大學。本科至博士，他在王崢濤、楊莉等恩師指導下系統(tǒng)接受了中藥抗腫瘤研究訓練，從成分分析到藥效、藥代與藥理學評估。更重要的是，中醫(yī)藥所強調的“整體觀”塑造了他的科研思維，使他很早便意識到：腫瘤這類高度復雜的疾病，并非源于單一分子失控，而是多層級、多節(jié)點協(xié)同失衡的結果。

但在長期的中醫(yī)藥研究中，楊帆也越來越深刻地認識到傳統(tǒng)醫(yī)學的局限：特異性不足，直接殺傷腫瘤細胞的效果不及西藥精準；多成分、多靶點的作用機制如同“黑箱”，缺乏現(xiàn)代科學的清晰解析。在腫瘤免疫領域飛速發(fā)展的10年間，中藥抗腫瘤研究受阻，核心癥結就在于學界始終以西藥“單一成分、單一靶點”的思路拆解中醫(yī)藥，未能真正挖掘其多成分協(xié)同調控的核心奧義。這一認知，促使他做出了關鍵選擇：走向現(xiàn)代腫瘤免疫學前沿。

2017年，楊帆遠赴美國賓夕法尼亞大學樊懿課題組開啟博士后研究，正式開啟跨界轉型?！澳嵌螘r間真的太難了，相當于在30到35歲這個科研黃金期，我選擇了一條最‘繞遠’的上山路?！睏罘貞?。樊老師研究方向聚焦腦腫瘤的微環(huán)境調控，尤其關注腫瘤血管、髓系細胞與抗腫瘤免疫的相互作用，與楊帆此前的研究積累毫無交集。為此，他從零開始系統(tǒng)學習免疫學理論與實驗體系，逐步建立起對腫瘤免疫系統(tǒng)性調控的理解框架。

轉型的代價是真實而沉重的，在賓夕法尼亞大學的前4年里，楊帆始終未有任何成果產出，長期承受跨領域轉型帶來的學術和職業(yè)壓力。他在腫瘤免疫領域的學術積累尚淺，短期內難以在國際頂刊發(fā)表論文；同時，國內科研崗位的競爭日趨激烈，缺乏相關領域成果的他，未來回國求職、申請科研項目都將面臨重重阻礙。不少人勸他放棄，回到熟悉的中醫(yī)藥領域尋求安穩(wěn)，但他依然選擇堅守方向。

支撐楊帆穿越這段沉寂歲月的，除了內心對科研的赤誠執(zhí)念，更離不開樊懿和龔燕晴老師的引導與支持。兩位老師并未因其零基礎而設限，而是引導他獨立拆解科學問題，重構研究邏輯，使他逐漸建立穩(wěn)固的科研底框架。另外，在科研與人生都面臨重大不確定性的階段，愛人韓雨奇始終給予他堅定而無條件的支持。這份來自家庭的理解與信任，成為他能夠心無旁騖投入科研、堅持走完轉型之路的重要力量。時至今日，每當回顧那段日子，他對導師的知遇之恩與家人的支持，始終心懷感念。

多年積累，終迎突破。此后，楊帆以第一和通訊作者身份接連在國際頂刊發(fā)表多篇論文，系統(tǒng)揭示實體瘤血管或髓系細胞重塑對免疫治療響應的關鍵作用。從中醫(yī)藥整體調控理念，到現(xiàn)代腫瘤的精準機制解析，楊帆的“非典型”求學路，看似是繞遠的跨界冒險，實則是一場循序漸進的積累與沉淀。兩種研究范式在他的探索中不斷碰撞、融合，最終淬煉出“多細胞協(xié)同”的獨特科研思維，為之后突破腫瘤免疫治療瓶頸、開辟全新研究路徑做好了充分準備。

錨定痛點·協(xié)同破局——多特異性抗體的科研攻堅與成果落地

2023年，在莊光磊教授的引薦下，楊帆加盟上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院?！盎貒拔揖兔鞔_了要開發(fā)一種全新的免疫治療策略，當時很多人都帶著海優(yōu)等身份回國，我沒拿到任何‘人才帽子’，就想找個合適平臺，盡快把自己的想法做出來?！边@份略顯倉促的決定背后是他對科研初心的篤定。所幸，仁濟醫(yī)院開放的科研生態(tài)與完善的平臺條件，以及婦產科狄文、邱麗華、殷霞等老師的幫助與支持，使楊帆得以快速組建團隊，以上海市婦科腫瘤重點實驗室課題組長（PI）的身份，系統(tǒng)推進免疫治療新策略的探索。

在這一過程中，與莊光磊老師的交流與討論，對研究方向的聚焦和落地起到了重要推動作用。雙方逐步形成共識：腫瘤免疫治療失敗的核心，并非某一信號是否被阻斷，而在于整體腫瘤微環(huán)境中多種細胞功能狀態(tài)的系統(tǒng)性失衡；傳統(tǒng)多藥組合方案存在治療窗口受限、毒性難控等挑戰(zhàn)；因此，急需一種能夠通過單一分子協(xié)同調控多類細胞功能的治療策略。在這一思路指引下，楊帆團隊將研究重心鎖定于多特異性抗體這一技術路徑，通過模塊化設計，實現(xiàn)腫瘤精準靶向、T細胞定向激活，以及髓系細胞功能重塑，從而以“單藥一體化”的方式調動多種細胞協(xié)同作戰(zhàn)，為破解“免疫冷腫瘤”的治療困境提供了新的可能。

2025年12月10日，團隊相關成果發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學工程》（Nature Biomedical Engineering）。團隊自主開發(fā)的多特異性T細胞接合器抗體B7H3×CD3×PDL1，以“分級親和力驅動”結構設計實現(xiàn)三大核心功能：高親和力雙價結構錨定腫瘤細胞B7H3抗原，保障靶向精準；內嵌式CD3模塊采用“條件性激活”設計，僅結合腫瘤后才暴露并啟動T細胞激活，從根源規(guī)避脫靶風險；低親和力PD-L1模塊溫和捕獲巨噬細胞，搭建細胞協(xié)同橋梁。研究成果的精妙之處在于構建“多細胞作戰(zhàn)閉環(huán)”：抗體錨定腫瘤后，先激活原本“袖手旁觀”的T細胞使其成為殺傷主力；同時通過PD-L1模塊招募巨噬細胞，激活后的T細胞釋放IFN-γ，既誘導巨噬細胞轉化為促炎表型，又上調其PD-L1表達以納入更多協(xié)同細胞；而巨噬細胞分泌的IL-15反哺T細胞增殖，強化殺傷持久性，最終形成“激活—增殖—再激活”的放大效應。該機制徹底擺脫傳統(tǒng)治療對腫瘤特異性T細胞的依賴，即便在“免疫冷腫瘤”中也能實現(xiàn)“以少勝多”的抗腫瘤效果。

目前，楊帆團隊的相關研究已獲得國家級青年人才項目及國家自然科學基金面上項目的支持，并正與企業(yè)合作推進成果轉化，圍繞工程化生產、安全性評價開展系統(tǒng)優(yōu)化，力爭加速該新型多特異性抗體向臨床應用邁進。

展望未來，楊帆團隊將沿著兩條主線持續(xù)推進腫瘤免疫治療研究：一方面，加速現(xiàn)有多特異性抗體成果的工程化與臨床轉化；另一方面，嘗試將腫瘤免疫治療從傳統(tǒng)的“分子級干預”推進至“空間級重構”。通過系統(tǒng)描繪不同患者腫瘤局部多細胞協(xié)作網(wǎng)絡的空間組織與功能狀態(tài)，團隊致力于建立一種以多特異性抗體重建空間免疫協(xié)同為核心的分層治療范式。至此，從中醫(yī)藥的整體觀出發(fā)，走向現(xiàn)代腫瘤免疫的精準調控，楊帆以跨界思維打破學科壁壘，以多細胞協(xié)同重塑免疫治療邏輯。在攻克癌癥的道路上，他與團隊正一步一個腳印，朝著讓科研成果真正惠及患者的目標穩(wěn)步前行。