原創(chuàng)作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 婦科 朱小丹副主任醫(yī)師

最近接診了這樣一位患者：她在新輔助化療后順利完成了卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅的R0手術(shù)，卻在術(shù)后輔助化療期間出現(xiàn)了腫瘤指標(biāo)攀升。這樣的病例雖然不常見，但一旦出現(xiàn)，對患者和醫(yī)者都是巨大的考驗。

借由這個病例，我想以一名臨床醫(yī)生的視角，和大家聊聊：當(dāng)Ⅲ期卵巢癌患者在新輔助化療+R0手術(shù)后，于輔助化療期間出現(xiàn)腫瘤指標(biāo)上升、提示鉑耐藥/鉑難治時，我們該如何思考、如何決策？

第一部分：重新定義問題——我們面對的是什么？

1.1 這是一個典型的“原發(fā)鉑耐藥”嗎？

先理清概念。按照國際公認(rèn)的定義：

- 鉑敏感：完成化療后，疾病進(jìn)展間隔≥6個月

- 鉑耐藥：完成化療后，疾病進(jìn)展間隔＜6個月

- 鉑難治：化療期間疾病進(jìn)展或最佳療效為穩(wěn)定

患者遇到的情況——“輔助化療期間腫瘤指標(biāo)持續(xù)上升”——實際上屬于鉑難治范疇，這是最需要警惕的類型。它提示腫瘤細(xì)胞可能從一開始就對含鉑方案不敏感，或在極短時間內(nèi)獲得了耐藥能力。

我想強(qiáng)調(diào)的是：R0手術(shù)的意義不會因此被抹殺。手術(shù)切除了所有肉眼可見病灶，極大地降低了腫瘤負(fù)荷，這為我們后續(xù)更換方案贏得了寶貴的“時間窗口”和“身體資本”。

1.2 為什么R0手術(shù)后還會耐藥？

這是患者最常問的問題，我需要用形象的比喻來解釋。

我通常這樣告訴患者：新輔助化療就像一次“除草劑噴灑”，殺死了一部分雜草（敏感細(xì)胞），但留下了一些天生耐藥的“頑固分子”（原發(fā)耐藥克?。Ｊ中g(shù)R0相當(dāng)于把地面上看得見的雜草全拔了，但土壤里可能還殘留著那些“頑固分子”的種子。當(dāng)繼續(xù)使用同一種除草劑（同樣的化療方案）時，這些種子自然會安然無恙地發(fā)芽生長。

這不是治療的失敗，而是腫瘤生物學(xué)行為的體現(xiàn)。我們需要做的，是更換除草劑的品種。

第二部分：決策前必須完成的兩件事

在討論具體用藥方案之前，有兩項工作我必須先完成，這直接關(guān)系到后續(xù)治療的精準(zhǔn)性。

2.1 完善分子病理檢測

我會第一時間調(diào)取患者的存檔腫瘤組織（最好是新輔助化療前的穿刺標(biāo)本，或手術(shù)標(biāo)本），申請以下檢測：

- BRCA1/2胚系和體系突變檢測

- 同源重組缺陷（HRD）狀態(tài)檢測

- 葉酸受體α（FRα）表達(dá)檢測（IHC）

- 如果需要，補充NTRK、MSI、TMB等泛癌種靶點檢測

為什么這么重要？因為在鉑耐藥階段，治療策略已經(jīng)從“按病種治療”轉(zhuǎn)向“按靶點治療”。有沒有BRCA突變，決定了PARP抑制劑的價值；FRα表達(dá)水平，決定了ADC藥物是否適用。

 2.2 全面評估病情進(jìn)展

- 影像學(xué)評估：安排CT或PET-CT，明確有無可測量的復(fù)發(fā)灶、腹水、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

- 癥狀評估：有無腹痛、腹脹、消化道癥狀

- 體能狀態(tài)評分（ECOG）：這直接影響治療強(qiáng)度的選擇

- 血常規(guī)、肝腎功能：評估能否耐受后續(xù)治療

拿到這些信息后，我才能和患者坐下來，討論下一步的“作戰(zhàn)方案”。

第三部分：治療策略選擇——基于證據(jù)的個體化決策

基于2025年CSCO指南及最新臨床研究進(jìn)展，我將鉑耐藥復(fù)發(fā)后的治療選擇分為以下幾個層次。

3.1 第一優(yōu)先級：基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療

* 如果FRα陽性（≥75%腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)度著色）

首選方案：索米妥昔單抗 ± 貝伐珠單抗

這是近年來卵巢癌治療領(lǐng)域最重要的突破之一。作為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），索米妥昔單抗就像一枚“生物導(dǎo)彈”，一頭精準(zhǔn)識別FRα陽性的癌細(xì)胞，另一頭攜帶高效化療藥物，實現(xiàn)定點清除。

我會告訴患者：MIRASOL研究證實，相比化療，它能顯著延長無進(jìn)展生存期和總生存期，且生活質(zhì)量更好。如果聯(lián)合貝伐珠單抗，療效可能進(jìn)一步提升。

* 如果BRCA突變/HRD陽性

首選方案：PARP抑制劑單藥，或聯(lián)合抗血管生成藥物

但在您這種情況下——化療期間進(jìn)展——我需要坦誠地告知：腫瘤可能對PARP抑制劑也存在原發(fā)或交叉耐藥。因此，我更傾向于：

- 如果既往未用過貝伐珠單抗：PARP抑制劑 + 貝伐珠單抗

- 如果條件允許：推薦參加PARP抑制劑聯(lián)合新型藥物（如ATR抑制劑）的臨床試驗

* 如果檢出NTRK基因融合

雖然卵巢癌中罕見，但一旦檢出，拉羅替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等TRK抑制劑就是特效藥。

3.2 第二優(yōu)先級：抗血管生成藥物聯(lián)合化療

適用于無明確靶點，或靶向藥物不可及的患者。

* 貝伐珠單抗 + 化療

這是目前證據(jù)最充分的方案。我會選擇的化療搭檔包括：

- 多柔比星脂質(zhì)體（心臟毒性低，耐受性好）

- 紫杉醇周療（骨髓抑制輕，可長期維持）

- 拓?fù)涮婵担▽︺K耐藥有效，但骨髓抑制較重）

- 口服依托泊苷（方便，適合體能較差患者）

* 蘇維西塔單抗 + 化療

作為我國自主研發(fā)的新型抗血管生成藥物，2025年指南已將其列為新的II級推薦，為患者提供了更多選擇。

3.3 第三優(yōu)先級：傳統(tǒng)單藥化療

當(dāng)上述方案均不適用時，我會選擇非鉑類單藥化療，并根據(jù)患者體能狀態(tài)調(diào)整劑量：

- 多柔比星脂質(zhì)體 40mg/m2 q4w

- 吉西他濱 800-1000mg/m2 d1,8 q3w

- 口服依托泊苷 50mg/m2 d1-21 q4w

- 拓?fù)涮婵?4mg/m2 d1,8,15 q4w

3.4 第四優(yōu)先級：免疫治療探索

* 帕博利珠單抗 + 化療 ± 貝伐珠單抗

最新的KEYNOTE-B96研究顯示，這一組合在PD-L1陽性人群中顯示出潛力。對于經(jīng)多線治療失敗、PD-L1陽性、且無其他更好選擇的患者，我會考慮這一方案。

第四部分：與患者溝通的藝術(shù)

作為醫(yī)生，我知道決策不僅僅基于指南，還需要與患者和家屬進(jìn)行深入溝通。

4.1 如何解釋治療目標(biāo)？

我會這樣告訴患者：

“我們現(xiàn)在的目標(biāo)，不是追求‘徹底治愈’，而是控制腫瘤、延長生命、保證生活質(zhì)量。就像管理高血壓、糖尿病一樣，把它變成一種可以長期共存的慢性病。R0手術(shù)已經(jīng)幫我們打下了最好的基礎(chǔ)，現(xiàn)在我們要換一套方案，繼續(xù)壓制它?！?/p>

4.2 如何管理患者預(yù)期？

- 療效預(yù)期：鉑耐藥階段的客觀緩解率通常在20%-30%，疾病控制率約50%-60%。我會如實告知，但不讓患者失去信心。

- 副作用預(yù)期：不同方案副作用譜不同，我會提前告知脫發(fā)、骨髓抑制、手足綜合征、高血壓等可能，并給出預(yù)防和處理建議。

- 經(jīng)濟(jì)預(yù)期：部分靶向藥物已進(jìn)醫(yī)保，但ADC藥物等可能費用較高，需結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)狀況綜合考量。

4.3 如何鼓勵臨床試驗參與？

我始終認(rèn)為，鉑耐藥患者是臨床試驗最合適的人群之一。如果我院或兄弟單位有合適的臨床試驗（新藥、新聯(lián)合方案），我會積極推薦。

第五部分：全程管理——不只是用藥

5.1 癥狀管理

- 腹水：利尿劑、腹腔穿刺引流、腹腔灌注藥物

- 疼痛：規(guī)范使用止痛藥，必要時請?zhí)弁纯茣\

- 惡心嘔吐：預(yù)防性止吐，保證營養(yǎng)攝入

5.2 營養(yǎng)支持

鉑耐藥后的治療是“持久戰(zhàn)”，良好的營養(yǎng)是基礎(chǔ)。我會請營養(yǎng)科介入，必要時給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持。

5.3 心理支持

我深知，每一次病情進(jìn)展對患者都是沉重的心理打擊。我會鼓勵患者尋求心理咨詢、參加病友組織，也鼓勵家屬多給予陪伴和支持。

結(jié)語：從“無藥可用”到“選擇困難”

回顧過去十年，鉑耐藥復(fù)發(fā)的治療格局已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化。十年前，我們可能真的只有寥寥幾種化療藥可選；而今天，我們面臨著PARP抑制劑到ADC藥物、從抗血管生成藥物到免疫治療的“選擇困難”。

當(dāng)然，這并不意味著所有問題都已解決。耐藥機(jī)制復(fù)雜、部分靶點藥物不可及、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問題依然存在。但至少，我們可以告訴每一位走到這一步的患者：

R0手術(shù)不是終點，鉑耐藥也不是絕路。接下來，我們還有路可走。雖然隨著治療線數(shù)的后移，腳下的路或許不再像最初那樣寬闊，但我們可以走得更穩(wěn)、更準(zhǔn)、更有溫度。

在窄門之后尋找光亮，在困境中深耕前行——這才是婦科腫瘤醫(yī)生和患者共同的生存智慧。

（本文基于2025年CSCO卵巢癌診療指南及最新臨床研究證據(jù)撰寫，旨在為醫(yī)患溝通提供參考。具體治療方案需結(jié)合患者個體情況，在主治醫(yī)師指導(dǎo)下制定。）