100萬美元，這是一名叫穆爾東（KJ Muldoon）的男嬰接受基因治療的成本。

昂貴，但沒有辦法。KJ出生時就患有一種罕見病，全球發(fā)病率百萬分之一。沒有現(xiàn)成的藥，沒有成熟的治療方案，僅有的一線生機(jī)是肝移植，但KJ等不起。這種病在新生兒患者中，病死率高達(dá)50%。

為了挽救KJ，美國費(fèi)城兒童醫(yī)院與賓夕法尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)手為其量身定制了一套前所未有的基因編輯方案，終于創(chuàng)造了奇跡。而他們用來締造這個奇跡的，就是堿基編輯。

KJ（資料圖）

像一支“鉛筆”

什么是堿基編輯？這可能要從CRISPR說起。

2012年，CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)橫空出世。隨后，張鋒教授團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于哺乳動物和人類細(xì)胞中。

簡單說，CRISPR像一把分子剪刀，找到基因組里有問題的位置，咔嚓一下就能剪斷DNA雙鏈。但問題是，這把剪刀不一定總能剪對地方，也就是會“脫靶”。事實(shí)上，早期CRISPR系統(tǒng)在某些場景下脫靶率確實(shí)有點(diǎn)高，存在精準(zhǔn)編輯效率低、遞送難度大等問題。

而劉如謙教授在2016年提出的堿基編輯則換了一個思路。它不再去試圖剪斷DNA雙鏈，而更像是一支頭頂橡皮的鉛筆，直接找到其中錯誤的單個堿基，并去修正它。如此一來，在確保DNA完整性的同時，其編輯效率更高，也更安全。

KJ的病剛好在堿基編輯射程內(nèi)。他被確診了氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥。這是一種極為罕見的尿素循環(huán)障礙，肝臟無法有效分解氨，而氨積累會毒害大腦，造成腦損傷、發(fā)育遲緩甚至死亡。而根源，僅僅是他的CPS1基因里，有一個堿基“寫”錯了。聯(lián)合治療團(tuán)隊(duì)合作有針對性地開發(fā)了一套堿基編輯治療方案，去尋找CPS1基因的DNA序列中的錯誤堿基，并用另一個堿基將其替換，從而能夠產(chǎn)生完整的CPS1蛋白。他們成功了，KJ也迎來了新生。

這套方案完全為KJ一人的基因變異而設(shè)計(jì)，有別于此前“通用型”的基因療法，是真正的單一個體定制化，治療成本大約100萬美元，但隨著流程的工業(yè)化成熟，未來其成本有望大幅度下降。

樹立新標(biāo)桿

堿基編輯當(dāng)然不只是對KJ有效。

2022年，13歲的英國女孩阿麗莎迎來了生命中的曙光。她患的是T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，常規(guī)治療已經(jīng)無效。而倫敦大學(xué)學(xué)院與大奧蒙德街醫(yī)院的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，為她制定了一套前所未有的方案：用堿基編輯技術(shù)設(shè)計(jì)和改造健康的T細(xì)胞，再注射到她體內(nèi)。這些被改造的“戰(zhàn)士細(xì)胞”在她體內(nèi)迅速增殖，摧毀所有病變的白血病細(xì)胞，讓她得以順利接受骨髓移植，重建免疫系統(tǒng)。

在阿麗莎之后，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了其他臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的患者中，有82%實(shí)現(xiàn)了深度緩解，能夠無病灶地接受干細(xì)胞移植；64%的患者保持無病狀態(tài)。

而在最近，中國科學(xué)家也在《自然》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)里程碑式的結(jié)果。5名β-地中海貧血患者，在接受堿基編輯療法CS-101注射液治療后，徹底達(dá)到了臨床治愈。

我國南方是β-地中海貧血的高發(fā)區(qū)，基因突變攜帶者約3000萬人，重型和中間型患者達(dá)30萬人。傳統(tǒng)治療依賴定期輸血和祛鐵，患者常年面臨血源緊張和鐵過載導(dǎo)致器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)。而基于CRISPR/Cas9的藥物，造價又過于昂貴。

為此，由上?？萍即髮W(xué)、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)和正序生物組成的團(tuán)隊(duì)，從2023年10月起，啟動了CS-101注射液的臨床試驗(yàn)。截至論文發(fā)表時，5名接受治療的患者中位隨訪時間已達(dá)23個月，均已連續(xù)擺脫輸血依賴超過12個月，未出現(xiàn)任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)，也未檢測到“誤編”情況。這為全球同類治療樹立了新的標(biāo)桿。

此前，劉如謙教授團(tuán)隊(duì)的工作也顯示，利用堿基編輯技術(shù)對三核苷酸重復(fù)（TNR）進(jìn)行單堿基編輯，有利于減少亨廷頓病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)中的體細(xì)胞重復(fù)序列擴(kuò)增，為相關(guān)治療提供了潛在策略。

到如今，堿基編輯能夠覆蓋的疾病還在日益增多。而它曾經(jīng)創(chuàng)造的奇跡，也正在走向更廣袤的世界。KJ的主治科學(xué)家已經(jīng)拿到1600萬美元融資，他想要針對苯丙酮尿癥持續(xù)產(chǎn)業(yè)化。而在我國，正序生物也正在加速推進(jìn)CS-101注射液的臨床試驗(yàn)和上市進(jìn)程。能不能把堿基編輯療法的價格打下來，就要看他們接下來的努力了。

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