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mRNA疫苗在新冠疫情期間的表現(xiàn)，讓大家看到了它無限的潛力。

在后新冠時代，因為mRNA新冠疫苗名聲大噪的生物技術(shù)公司，開始紛紛押注另一個賽道——抗癌mRNA疫苗。

實際上，在新冠出現(xiàn)之前，mRNA疫苗就已經(jīng)嶄露頭角；不過，mRNA疫苗在新冠疫情期間的大規(guī)模應(yīng)用，為抗癌mRNA疫苗的研發(fā)和臨床試驗奠定了堅實的基礎(chǔ)。

就在2023和2024兩年間，一些振奮人心的臨床數(shù)據(jù)發(fā)布。有研究發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑，可使黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%至49%[1]；還有研究發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗與化療和免疫治療的序貫聯(lián)用，使胰腺癌的復(fù)發(fā)和患者死亡風(fēng)險較未實現(xiàn)應(yīng)答的患者下降了92%[2]。

雖然抗癌mRNA疫苗的臨床試驗已經(jīng)推進到3期臨床階段，但是對于mRNA疫苗究竟是如何激活T細胞的抗腫瘤活性，科學(xué)家仍知之甚少。一直以來，學(xué)界都認為，基于cDNA和多肽的疫苗，啟動CD8陽性T細胞嚴格依賴于?1型常規(guī)樹突狀細胞?（cDC1）的直接呈遞和交叉呈遞。

然而，科學(xué)家萬萬沒想到的是，mRNA疫苗竟然打破常規(guī)，不走尋常路。

近日，由美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kenneth M. Murphy和William E. Gillanders，領(lǐng)銜的研究團隊，在《自然》雜志發(fā)表一篇重要研究論文，直接把mRNA疫苗的反常寫在了標題里（unconventional pathways）[3]。

他們發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗激活T細胞不依賴于cDC1，而是同時動員cDC1和cDC2兩類細胞，通過功能冗余活化T細胞。最神奇的是，mRNA疫苗不僅通過樹突狀細胞的直接呈遞起作用，還利用一種名為“交叉裝扮”（cross-dressing）的粗暴方式，使樹突狀細胞直接從非造血細胞（肌肉細胞）表面獲取抗原復(fù)合體。

簡單來說，cDC2細胞也參與了mRNA疫苗激活T細胞的過程；而且在mRNA的作用下，樹突狀細胞甚至不需要處理mRNA表達的抗原，直接從其他細胞表面搶抗原復(fù)合體就行了（交叉裝扮）。這種方式有個好處，在mRNA沒有進入樹突狀細胞的情況下，樹突細胞可以從其他細胞表面獲取抗原復(fù)合體，然后激活T細胞。顯然，這種激活方式大大提升了激活抗腫瘤免疫的效率。

在研究一開始，Murphy/Gillanders團隊先探索了一個重要問題：注射完mRNA疫苗之后，T細胞激活究竟是在哪里發(fā)生的。

因為之前有研究認為，mRNA疫苗接種主要在注射部位的肌肉和引流淋巴結(jié)中誘導(dǎo)抗原表達，因此CD8陽性T細胞的活化，可能是直接在注射部位完成的。不過，他們推翻了上述猜想。他們的研究結(jié)果顯示，肌肉注射mRNA疫苗后，脾臟、引流淋巴結(jié)、對側(cè)淋巴結(jié)乃至腸系膜淋巴結(jié)中均出現(xiàn)T細胞增殖。也就是說，mRNA疫苗激活T細胞是個全身性過程。

接下來就該考驗cDC1和cDC2這兩種樹突狀細胞了。借助于特異性耗竭兩種樹突狀細胞的小鼠模型，他們意外發(fā)現(xiàn)，cDC1竟然不是必需的，cDC1和cDC2均可以激活T細胞。更神奇的是，抗原呈遞細胞上的MHC-I分子甚至都不是必需的。

我們都知道，幾乎所有有核細胞都會表達MHC-I，這些自帶的MHC-I主要用于展示細胞內(nèi)部合成的蛋白質(zhì)片段，便于免疫系統(tǒng)監(jiān)控細胞是否被感染或發(fā)生癌變。因此，如果注射到體內(nèi)的mRNA直接進入了樹突狀細胞，樹突狀細胞會合成抗原蛋白，然后用自己的MHC-I把抗原提呈出來。

然而，很多時候，mRNA產(chǎn)生的抗原主要存在于實質(zhì)細胞（如肌肉），而真正負責(zé)跑去淋巴結(jié)“報信”的樹突狀細胞并不一定被mRNA感染，或者感染量極低，這個時候樹突狀細胞就可以通過交叉裝扮的方式，獲取抗原復(fù)合體，進而完成對T細胞的激活。

至于樹突狀細胞為何會通過交叉裝扮的方式獲取抗原復(fù)合體，研究人員也做了一定的探索，他們發(fā)現(xiàn)還是mRNA在推動這個現(xiàn)象的發(fā)生。簡單來說，mRNA本身能強烈激活機體的I型干擾素反應(yīng)，這種干擾素環(huán)境會促使樹突狀細胞去獲取非造血細胞（如肌肉細胞）表面的抗原復(fù)合物。

需要強調(diào)的是，如果這條信號通路被阻斷，樹突狀細胞通過交叉裝扮獲取并呈遞抗原的能力會受損，進而導(dǎo)致T細胞啟動被顯著抑制。這也說明，I型干擾素信號是mRNA疫苗發(fā)揮免疫激活作用的核心驅(qū)動力之一。

在這個研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，cDC1和cDC2誘導(dǎo)出的T細胞表型存在差異。cDC1 啟動的 T 細胞具有更強的增殖潛力和“超級擴增”克隆，且在轉(zhuǎn)錄譜上表現(xiàn)出更多的干細胞樣和周期性特征；而 cDC2 啟動的 T 細胞則分化出更高比例的終末效應(yīng)細胞。

總的來說，這個研究刷新了我們對mRNA疫苗激活T細胞機制的認知，這一發(fā)現(xiàn)有望為抗癌mRNA疫苗的改進提供新思路。

原標題：《《自然》：顛覆免疫學(xué)常識！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗竟讓樹突細胞從其他細胞表面搶抗原復(fù)合體，激活T細胞丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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