生命科學(xué)

Life science

全球每年開具近7000萬張抗精神病藥物處方，這些藥物雖能有效控制精神分裂癥患者的幻覺和妄想，卻常帶來一個令人困擾的副作用——認知功能下降?；颊吆图覍俳?jīng)常發(fā)現(xiàn)，服藥后雖然疾病癥狀減輕了，但反應(yīng)變慢、記憶力減退、注意力不集中等問題隨之而來。長期以來，學(xué)界將這些認知損害歸因于疾病本身進展或藥物對神經(jīng)遞質(zhì)的直接作用，卻忽視了一個關(guān)鍵事實：這些藥物在穿越血腦屏障之前，首先經(jīng)過的是腸道，而腸道微生物是否以及在其中扮演著怎樣的角色尚不清楚。

2026年4月20日，徐州醫(yī)科大學(xué)于英華、黃旭楓、鄭葵陽團隊合作在Cell Press細胞出版社旗下期刊Cell Host &Microbe上發(fā)表了題為“Gut microbiota-derived ergothioneine alleviates antipsychotic-induced synaptic and cognitive impairments”的研究論文，該研究揭示了抗精神病藥物通過耗竭腸道微生物產(chǎn)生的麥角硫因（強大的抗氧化劑），進而導(dǎo)致認知障礙，而補充這種天然抗氧化物可有效逆轉(zhuǎn)藥物引起的突觸損傷和記憶缺陷。

從現(xiàn)有認知來看，精神分裂癥患者本身存在腸道微生物群失調(diào)，抗精神病藥物又具有抗菌活性，兩者疊加使得區(qū)分疾病所致和藥物所致的認知損害變得困難。但研究團隊注意到一個關(guān)鍵線索：長期服用奧氮平等藥物的患者，其腸道屏障功能明顯受損，血漿脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）水平升高，這提示系統(tǒng)性炎癥可能是連接腸道與腦功能損傷的橋梁。更關(guān)鍵的是，這些腸道改變在用藥早期就已出現(xiàn)，遠早于認知損害的完全顯現(xiàn)。

腸道屏障率先報警：藥物損傷的起點不在大腦

為了厘清因果關(guān)系，研究團隊設(shè)計了一套嚴格的實驗體系。在接受持續(xù)8周的奧氮平處理后，小鼠腸道微生物組成發(fā)生顯著改變：藍細菌門顯著耗竭，而變形菌門和放線菌門豐度卻出現(xiàn)擴張。進一步的宏基因組學(xué)分析顯示，谷胱甘肽代謝和組氨酸代謝通路受到嚴重抑制。腸道屏障功能指標全面惡化：結(jié)腸粘液層厚度減少45%，緊密連接蛋白Occludin和ZO1下調(diào)近一半，細菌與腸上皮距離縮短，血漿脂多糖水平升高。這些結(jié)果表明，慢性藥物暴露不僅改變微生物生態(tài)，更破壞了腸道物理屏障。

但真正揭示因果關(guān)系的是糞菌移植實驗。研究團隊將奧氮平處理小鼠的糞便菌群移植到無菌健康小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受移植的小鼠不僅重現(xiàn)了腸道屏障缺陷，更出現(xiàn)了認知功能障礙，其在Y迷宮和新物體位置識別測試中表現(xiàn)顯著下降。反之，將健康小鼠的糞便菌群移植給奧氮平治療小鼠，則能顯著改善其腸道屏障功能和認知表現(xiàn)。這一因果閉環(huán)實驗結(jié)果證實，微生物菌群的改變是藥物誘導(dǎo)認知損害的充分且必要條件。

圖1. 研究內(nèi)容示意圖

糞菌移植鎖定因果：菌群改變是認知損害的條件

接下來的多組學(xué)分析將焦點鎖定在一種此前被忽視的小分子——麥角硫因（ergothioneine, ET），這是一種含硫組氨酸衍生物，由特定腸道微生物通過egtBD操縱子合成，無法被人體自身合成，完全依賴飲食和微生物來源。非靶向代謝組學(xué)顯示，ET是奧氮平處理后腦組織中下調(diào)最顯著的代謝物。宏基因組學(xué)進一步證實，產(chǎn)麥角硫因的藍細菌及其相關(guān)酶（EgtA-E、Ggt）明顯減少。更加重要的是，在首次發(fā)病、未用藥的精神分裂癥患者中，其血液ET水平顯著高于長期服用奧氮平的患者，且ET水平與認知評分呈正相關(guān)趨勢。

進一步的實驗結(jié)果表明，ET的神經(jīng)保護機制是多層次的。他們發(fā)現(xiàn)，麥角硫因的缺乏會加重海馬區(qū)的氧化應(yīng)激，主要表現(xiàn)為丙二醛升高、超氧化物歧化酶活性降低，同時激活氧化還原敏感性的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），而活化的PTP1B則可抑制轉(zhuǎn)錄因子NRF2的活性，削弱其介導(dǎo)的抗氧化防御，最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)損傷：突觸后致密區(qū)變薄、突觸間隙增寬、樹突棘成熟度下降和認知功能障礙。不過，補充麥角硫因或神經(jīng)元特異性敲除PTP1B均可有效阻斷上述病理過程，提示麥角硫因-PTP1B-NRF2軸是抗精神病藥物導(dǎo)致認知副作用的關(guān)鍵分子通路。體內(nèi)治療實驗帶來了更令人振奮的結(jié)果，補充麥角硫因可顯著逆轉(zhuǎn)由奧氮平等抗精神病藥物誘導(dǎo)的認知和突觸損傷。具體而言，補充麥角硫因后，小鼠在Y迷宮和新物體位置識別測試中明顯改善空間記憶與物體位置辨別能力。此外，補充產(chǎn)麥角硫因的藍細菌同樣能夠改善奧氮平引起的認知缺陷。因此，這些結(jié)果證實，補充麥角硫因或恢復(fù)產(chǎn)麥角硫因的菌群可有效對抗抗精神病藥物所致的神經(jīng)突觸損傷和記憶功能障礙。

麥角硫因：被耗竭的護腦分子，補回來就能逆轉(zhuǎn)損傷

更令人矚目的是這一機制的普適性。研究團隊測試了氯氮平、利培酮、氟哌啶醇、阿立哌唑等不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物，發(fā)現(xiàn)它們均導(dǎo)致血液和腦組織ET水平顯著降低，且耗竭程度與臨床認知副作用發(fā)生率的文獻報道趨勢相符。ET補充對每種藥物誘導(dǎo)的認知障礙均顯示顯著改善效果。

總之，這項研究打破了抗精神病藥物認知副作用「不可避免」的傳統(tǒng)認知，將其重新定義為一種可干預(yù)的“藥物-微生物-代謝物-腦軸”失調(diào)。麥角硫因作為連接腸道微生物與認知功能的關(guān)鍵效應(yīng)分子，為精神疾病的精準醫(yī)學(xué)干預(yù)開辟了新途徑。臨床實踐中，血液ET水平有望成為預(yù)測患者認知風(fēng)險的生物標志物，而ET補充或產(chǎn)ET益生菌的聯(lián)合應(yīng)用，可能在不犧牲抗精神病療效的前提下，顯著改善患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后。

不過，當(dāng)前的人類證據(jù)仍局限于小樣本橫斷面研究，尚未有前瞻性干預(yù)試驗證實ET補充在人體中的有效性和安全性。此外，ET與抗精神病藥物療效的相互作用、長期使用的最佳劑量、以及在不同精神疾病亞型中的適用性，都有待更大規(guī)模的臨床研究闡明。同時ET通過改善腸道屏障功能產(chǎn)生的系統(tǒng)性獲益，與其直接神經(jīng)保護作用的相對貢獻，仍需進一步解析。

相關(guān)論文信息

研究成果發(fā)表在Cell Press旗下期刊

Cell Host &Microbe，

原標題：《Cell Host &Microbe：抗精神病藥越吃越呆？徐州醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)腸菌代謝物或可挽救 | Cell Press論文速遞》

閱讀原文