“化學(xué)是一個(gè)創(chuàng)造新物質(zhì)的學(xué)科，不但能創(chuàng)造結(jié)構(gòu)，還能創(chuàng)造功能。”香港中文大學(xué)藥劑學(xué)院副教授吳濰龍(Billy Ng)說。在他看來，化學(xué)與藥理學(xué)的結(jié)合，能讓原本“沒有治療能力”的分子獲得新的生物學(xué)功能——這既是藥理學(xué)意義上的創(chuàng)新，也是化學(xué)分子功能意義上的創(chuàng)新。

▲吳濰龍（Billy Ng）

化學(xué)，是吳濰龍科研生涯的原點(diǎn)。透過這個(gè)原點(diǎn)，可以通往不同應(yīng)用領(lǐng)域，發(fā)揮更大的社會(huì)作用。面對(duì)人口老齡化帶來的健康挑戰(zhàn)，他把化學(xué)更精準(zhǔn)地放到小分子藥物研發(fā)中：既追問分子為什么有效，也追問能否成藥，盡可能把實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)推進(jìn)到可驗(yàn)證、可轉(zhuǎn)化的路徑上。

從“活化石”里尋找新生

銀杏是現(xiàn)存種子植物中最古老的孑遺植物之一，最早出現(xiàn)于3.45億年前的石炭紀(jì)，被譽(yù)為植物王國的“活化石”。在中國，銀杏入藥古已有之，中藥“白果”即由銀杏種子炮制而成。銀杏葉同樣具有藥用價(jià)值：從銀杏葉中提取的萜類三內(nèi)酯天然化合物——白果內(nèi)酯，被認(rèn)為在護(hù)腦、消炎、抗癲癇及抗細(xì)胞壞死等方面具有潛在功效。

然而，“藥理活性”與“成藥性”之間，往往隔著一道關(guān)鍵門檻。白果內(nèi)酯便是典型例子——其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且在人體內(nèi)易分解，穩(wěn)定性不足在很大程度上制約了其成藥進(jìn)程。

“白果內(nèi)酯太不穩(wěn)定了?！眳菫H龍說。作為化學(xué)家，他的第一反應(yīng)是：能否通過化學(xué)反應(yīng)對(duì)白果內(nèi)酯結(jié)構(gòu)進(jìn)行精準(zhǔn)修飾，衍生出更穩(wěn)定的新化合物？這是他所擅長的方向，也因此，他決定大膽一試。

2024年8月，吳濰龍團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威化學(xué)期刊《美國化學(xué)會(huì)會(huì)志·金》（JACS Au）發(fā)表研究成果。團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種簡(jiǎn)便的化學(xué)分子編輯技術(shù)，可對(duì)白果內(nèi)酯分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行更精細(xì)的改造，從而顯著提升其化學(xué)穩(wěn)定性，并為后續(xù)結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化奠定基礎(chǔ)。依托該技術(shù)，團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新型白果內(nèi)酯衍生物，并將其命名為“BB10”。研究顯示，BB10能夠降低鐵死亡過程中有毒脂質(zhì)過氧化物的累積，從而抑制腦細(xì)胞死亡。

“鐵死亡與多種疾病相關(guān)，尤其是神經(jīng)退行性疾病和缺血性損傷?！眳菫H龍說。在他看來，阿爾茨海默病是其中極具代表性的挑戰(zhàn)之一。《中國阿爾茨海默病報(bào)告2025》顯示，我國阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆患者總數(shù)已達(dá)1699萬，占全球病例數(shù)的29.8%。盡管早期干預(yù)可在一定程度上延緩進(jìn)展，但整體仍難以治愈。也因此，他和團(tuán)隊(duì)選擇從鐵死亡機(jī)制與神經(jīng)保護(hù)入手推進(jìn)研究，希望為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供新的研究線索與潛在干預(yù)方向。

“人口老齡化是不可逆轉(zhuǎn)的長期趨勢(shì)，我們必須客觀認(rèn)識(shí)并直面由此帶來的生命健康需求，提升人們?cè)诶淆g化進(jìn)程中的生命質(zhì)量?！眳菫H龍表示。在他看來，天然產(chǎn)物蘊(yùn)含復(fù)雜而精細(xì)的生物活性信息，但要跨越“有效”與“可成藥”之間的鴻溝，仍須依靠化學(xué)手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化與性質(zhì)改良。圍繞銀杏來源分子，團(tuán)隊(duì)深耕6年多，逐步擴(kuò)展了一系列衍生物庫，為后續(xù)藥物篩選、先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化提供更扎實(shí)的化學(xué)基礎(chǔ)，也為神經(jīng)保護(hù)方向的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化奠定條件。

“藥物研發(fā)經(jīng)歷10到15年的周期都很正常。我們其實(shí)還有很長的路要走，中間可能會(huì)遇到各種各樣的問題，但我們已經(jīng)做好了準(zhǔn)備?！眳菫H龍說。

探索生命科學(xué)中的“暗物質(zhì)”

糖化學(xué)是吳濰龍的另一個(gè)選擇。

如果說對(duì)白果內(nèi)酯的編輯是在回答“如何讓天然分子更像藥”，那么糖化學(xué)方向的探索則在解決“如何獲得更精準(zhǔn)的細(xì)胞內(nèi)工具”。

“與脫氧核糖核酸（DNA）和蛋白質(zhì)不同，糖類分子具有高度的分支性和異構(gòu)性，這使其結(jié)構(gòu)解析工作變得極為復(fù)雜。此外，糖鏈合成并不直接由基因模板決定，而是受酶的調(diào)控，這也提高了其研究門檻?！眳菫H龍表示。糖類研究雖然相對(duì)小眾，卻在細(xì)胞識(shí)別、免疫應(yīng)答等過程中扮演關(guān)鍵角色，能夠?qū)崒?shí)在在地影響人體健康，“更像生命科學(xué)中的‘暗物質(zhì)’，吸引著我去探索?！?/p>

為此，吳濰龍聚焦蛋白質(zhì)的糖基化修飾，尤其對(duì)O-GlcNAc修飾展開了深入研究。這是一種在細(xì)胞中廣泛存在且高度動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，其功能失調(diào)往往與癌癥、神經(jīng)退行性疾病及代謝紊亂等疾病密切相關(guān)。但長期以來，領(lǐng)域內(nèi)都缺乏能在活細(xì)胞環(huán)境中對(duì)單一目標(biāo)蛋白進(jìn)行特異性、可操控性O(shè)-GlcNAc修飾的工具，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、靶向調(diào)控。吳濰龍則一直在嘗試打破這種局面。

經(jīng)過數(shù)年攻關(guān)，2024年，吳濰龍團(tuán)隊(duì)提出并驗(yàn)證了雙功能小分子（OGTAC）技術(shù)概念。其核心是“化學(xué)誘導(dǎo)鄰近”策略：通過設(shè)計(jì)OGTAC，一端特異性識(shí)別靶標(biāo)蛋白，另一端招募O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶，從而在所需時(shí)間窗口內(nèi)誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白發(fā)生O-GlcNAc修飾。與傳統(tǒng)的全局性干預(yù)相比，這一方法可減少全局性擾動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，讓研究者更有機(jī)會(huì)在單一蛋白層面檢驗(yàn)修飾與表型之間的因果關(guān)系。該平臺(tái)也具備向更多底物蛋白擴(kuò)展的潛力，為解析動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程提供新的工具路徑。

“我們最終要瞄準(zhǔn)癌癥治療。簡(jiǎn)單來說，糖蛋白在癌癥患者體內(nèi)會(huì)發(fā)生紊亂，我們要做的就是‘撥亂反正’。”如吳濰龍所言，團(tuán)隊(duì)也在嘗試把該技術(shù)推向更接近治療的方向。2025年，他們基于OGTAC平臺(tái)對(duì)酪蛋白激酶CK2α開展深入研究：CK2α不僅是多種癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，同時(shí)也是重要的內(nèi)源性O(shè)-GlcNAc修飾底物。但此前，O-GlcNAc修飾是否會(huì)影響CK2α穩(wěn)定性，學(xué)界仍存爭(zhēng)議。吳濰龍團(tuán)隊(duì)則揭示了O-GlcNAc修飾調(diào)控蛋白穩(wěn)定性的新機(jī)制，為理解并靶向腫瘤相關(guān)過程提供了新視角，也進(jìn)一步展示了OGTAC作為小分子工具的應(yīng)用潛力。

“現(xiàn)在，OGTAC技術(shù)是我們用來研究糖化學(xué)生物學(xué)的工具，但總有一天，它也可以變成一個(gè)藥物?！眳菫H龍堅(jiān)定地說。

做堅(jiān)定的少數(shù)派

在香港中文大學(xué)，吳濰龍團(tuán)隊(duì)是目前唯一做藥物化學(xué)研發(fā)的課題組，就算在香港，他們也是少數(shù)派。即便如此，吳濰龍對(duì)這條路徑始終堅(jiān)定——在他看來，化學(xué)的價(jià)值不應(yīng)止步于解釋世界，更應(yīng)落實(shí)到解決真實(shí)的疾病問題上。

▲吳濰龍（Billy Ng）及其團(tuán)隊(duì)

在吳濰龍看來，藥物研發(fā)是化學(xué)最能產(chǎn)生公共價(jià)值的落點(diǎn)之一：分子層面的創(chuàng)新，最終可能轉(zhuǎn)化為對(duì)患者的真實(shí)幫助?；谶@樣的判斷，他在2007年報(bào)考香港中文大學(xué)化學(xué)系，并在此后逐步把研究重心推向藥物方向。博士畢業(yè)后，他赴海外深造，先后在牛津大學(xué)與哈佛醫(yī)學(xué)院工作：在牛津大學(xué)，他主要從事化學(xué)生物學(xué)研究；在哈佛醫(yī)學(xué)院，則將重心放在癌癥藥物研發(fā)上。

在哈佛醫(yī)學(xué)院期間，吳濰龍接觸到靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）研究。2001年首個(gè)功能性PROTAC分子問世時(shí)，它還主要被視為實(shí)驗(yàn)工具；此后研究者持續(xù)推動(dòng)其走向可轉(zhuǎn)化應(yīng)用。如今，相關(guān)靶向在研藥物已超過20款，適應(yīng)證也從腫瘤拓展至神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域。PROTAC從“工具”走向“藥”的過程，讓他更堅(jiān)定：要把化學(xué)更直接地落到藥物研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化之中。

回到香港中文大學(xué)后，吳濰龍?jiān)谒巹W(xué)院開展研究，聚焦藥物化學(xué)與前沿分子技術(shù)的開發(fā)，并與學(xué)院內(nèi)外團(tuán)隊(duì)形成交叉協(xié)作，使機(jī)制研究到先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)，再到轉(zhuǎn)化驗(yàn)證的鏈條更為貫通。

目前，吳濰龍已帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)展為約20人的跨學(xué)科隊(duì)伍，成員覆蓋化學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)與人工智能等方向，圍繞癌癥、神經(jīng)退行性疾病等重大未滿足臨床需求開展研究。“我們做這些研究，最終還是希望能落到病人身上。”他說，團(tuán)隊(duì)會(huì)盡量把多學(xué)科的優(yōu)勢(shì)擰成一股繩，持續(xù)推動(dòng)自主研發(fā)藥物走向臨床轉(zhuǎn)化。

“香港過去缺少自主研發(fā)的上市藥物，不過近年來也正在破冰。我們希望未來能有更多‘港研港產(chǎn)’的新藥，從香港中文大學(xué)走出去，真正造福社會(huì)?！眳菫H龍說。對(duì)他和團(tuán)隊(duì)而言，這是一條長周期、難度高的路，但方向清晰。也因此，他期待更多志同道合的同行者加入，把這條路走得更快、更穩(wěn)。