你還記得2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了誰(shuí)嗎？其中之一，是一項(xiàng)“跨界”的技術(shù)——一個(gè)叫AlphaFold的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的人工智能。當(dāng)時(shí)很多人驚呼：AI竟然搶了化學(xué)家的飯碗？但事實(shí)上，這場(chǎng)革命才剛剛開(kāi)始。

最近，這位“諾獎(jiǎng)選手”AlphaFold又進(jìn)化了：它不再僅僅盯著單個(gè)蛋白質(zhì)，而是開(kāi)始成千上萬(wàn)地預(yù)測(cè)它們是如何“成雙成對(duì)”工作的。

2024諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)（圖片來(lái)源：Science）

AlphaFold 幫我們認(rèn)清生命的“零件”

在理解AlphaFold最近的突破之前，我們先來(lái)回顧一下它過(guò)去的成就。

在生命科學(xué)界，蛋白質(zhì)被稱為“生命的積木”。你身體里的每一個(gè)動(dòng)作——從呼吸、消化到免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒，全靠蛋白質(zhì)在支撐。

蛋白質(zhì)由一長(zhǎng)串氨基酸組成，但它們并不是簡(jiǎn)單的“繩子”，而是會(huì)扭曲、折疊成極其復(fù)雜的立體形狀。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了它的功能，如果蛋白質(zhì)的折疊產(chǎn)生錯(cuò)誤，人就會(huì)生病，比如阿爾茲海默癥。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的四個(gè)層次（圖片來(lái)源：BYJU’S）

所以，只有知道了一個(gè)蛋白質(zhì)的精確形狀，科學(xué)家才能理解它是如何工作的，或者如何研制藥物來(lái)干預(yù)它的行為。過(guò)去50年，科學(xué)家為了看清一個(gè)蛋白的形狀，往往要耗費(fèi)數(shù)年時(shí)間和數(shù)百萬(wàn)人民幣。

直到 AlphaFold 橫空出世，這個(gè)局面才徹底被改變。

2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·江珀（John Jumper）開(kāi)發(fā)的這個(gè)AI，它采用了一種名為“Transformer”的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，這也是ChatGPT等大語(yǔ)言模型背后的核心技術(shù)。AlphaFold學(xué)習(xí)了人類已知的所有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，學(xué)會(huì)了像“翻譯語(yǔ)言”一樣去“預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)”。

AlphaFold創(chuàng)始人Demis Hassabis和John Jumper（圖片來(lái)源：chessbase）

它預(yù)測(cè)的精度已能夠達(dá)到原子級(jí)水平，與耗時(shí)耗錢的實(shí)驗(yàn)結(jié)果幾乎一致。但以前需要人工用數(shù)月完成的工作，現(xiàn)在只需幾小時(shí)。目前，AlphaFold已經(jīng)預(yù)測(cè)了約 2億個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了科學(xué)界已知的所有蛋白質(zhì)。這相當(dāng)于為人類建立了一個(gè)“生命零件倉(cāng)庫(kù)”，從此找零件只需要“一鍵搜索”。

零件夠了，但“組裝說(shuō)明書”呢？

然而，想要解決更復(fù)雜的生命科學(xué)問(wèn)題，光有零件倉(cāng)庫(kù)是不夠的。

在真實(shí)的細(xì)胞工廠里，蛋白質(zhì)很少“單打獨(dú)斗”。它們更像是齒輪、連桿或剪刀的刀片。

如果你只拿到了剪刀的一個(gè)刀片，你根本沒(méi)法裁剪東西；如果你只看到了半個(gè)齒輪，你也不知道機(jī)器是怎么轉(zhuǎn)動(dòng)的。

很多關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，必須由兩個(gè)或多個(gè)分子“合體”后才能工作。比如臭名昭著的HIV-1蛋白酶（艾滋病病毒攻擊人體的關(guān)鍵武器），它必須由兩個(gè)完全一樣的蛋白分子像“照鏡子”一樣扣在一起，形成一個(gè)有功能的酶，才能破壞免疫系統(tǒng)。

HIV-1蛋白酶（圖片來(lái)源：維基百科）

此前，AlphaFold的數(shù)據(jù)庫(kù)里大多是這些蛋白的“單身照片”。而現(xiàn)在，升級(jí)版的AlphaFold開(kāi)始提供它們的“雙人合照”。

最新突破：170萬(wàn)個(gè)“雙胞胎”合體

近日，由Google DeepMind、英偉達(dá)（NVIDIA）和歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL-EBI）等機(jī)構(gòu)組成的“科研夢(mèng)之隊(duì)”宣布：AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)完成了重磅升級(jí)。

這次更新最核心的內(nèi)容是加入了170萬(wàn)個(gè)“同源二聚體”。

什么是“同源二聚體”？簡(jiǎn)單理解，就是兩個(gè)一模一樣的蛋白質(zhì)分子“成雙成對(duì)”結(jié)合在一起的形態(tài)。

含轉(zhuǎn)錄延伸因子 Eaf N 端結(jié)構(gòu)域蛋白的同源二聚體（圖片來(lái)源：AlphaFold）

這聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單，預(yù)測(cè)起來(lái)卻極其困難。預(yù)測(cè)兩個(gè)分子如何咬合，計(jì)算量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。這不僅需要AI有極其聰明的算法，還需要英偉達(dá)提供的強(qiáng)大的算力支持。

科學(xué)家們先是從人類、細(xì)菌、酵母等20種最重要的物種入手，預(yù)測(cè)了3000萬(wàn)種可能的組合，最后精挑細(xì)選出170萬(wàn)個(gè)高準(zhǔn)確度的結(jié)構(gòu)放入數(shù)據(jù)庫(kù)。

為什么這次升級(jí)能讓新藥研發(fā)“加速”？

這次升級(jí)不僅僅是增加了數(shù)據(jù)，更是為新藥開(kāi)發(fā)打開(kāi)了新大門。

以前，藥企想要針對(duì)某個(gè)病毒蛋白研發(fā)藥物，就像是給鎖配鑰匙。如果AI只給了你半個(gè)鎖的形狀，你配出的鑰匙大概率是打不開(kāi)門的。

現(xiàn)在，有了AlphaFold提供的“組裝好”的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，科學(xué)家可以直接看準(zhǔn)兩個(gè)蛋白結(jié)合的“縫隙”，設(shè)計(jì)藥物把它們“拆散”，讓病毒無(wú)法組裝成完整的機(jī)器。

AI讓新藥的研發(fā)加速（圖片來(lái)源：SELMAN DESIGN）

更令人興奮的是，這只是個(gè)開(kāi)始。不久后，數(shù)據(jù)庫(kù)還將加入“異源二聚體”——即兩個(gè)不同零件之間的配對(duì)。那將是更大規(guī)模的“生命社交網(wǎng)絡(luò)圖譜”。

雖然AlphaFold已經(jīng)拿了諾獎(jiǎng)，且在不斷進(jìn)化，但科學(xué)家們依然保持著一份冷靜。

AI的預(yù)測(cè)雖然“神速”，但偶爾也會(huì)產(chǎn)生幻覺(jué)。這些預(yù)測(cè)出的模型更像是給科學(xué)家的“導(dǎo)航地圖”，指引我們要去哪里探索，但最后的真相，依然需要科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里通過(guò)真實(shí)的生物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

從“認(rèn)清零件”到“看懂組裝”，AI正在幫我們一頁(yè)頁(yè)翻譯那本深?yuàn)W的《生命說(shuō)明書》。也許在不遠(yuǎn)的將來(lái)，人類對(duì)抗疾病的方式，將因?yàn)檫@些“成雙成對(duì)”的蛋白質(zhì)模型而改變。

撰稿\張一凡

參考資料：

[1]. 《自然》雜志Nature → AlphaFold database hits ‘next level’: the AI system now includes protein pairing

[2]. 麻省理工科技評(píng)論 → What’s next for AlphaFold: A conversation with a Google DeepMind Nobel laureate

[3]. AlphaFold