撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

mRNA 疫苗編碼的蛋白質(zhì)可在多種轉(zhuǎn)染細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，例如，常用的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 容易靶向肝臟并富集。然而，mRNA 的細(xì)胞特異性表達(dá)如何影響免疫應(yīng)答，目前尚不明確。

2026 年 4 月 29 日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression 的研究論文。

該研究表明，去除對(duì)肝細(xì)胞的靶向，能夠增強(qiáng) mRNA 癌癥疫苗的免疫力，且疫苗的免疫力不依賴于專(zhuān)職抗原呈遞細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 疫苗中引入合成的 microRNA 靶位點(diǎn)（miRT），以特異性沉默專(zhuān)職抗原呈遞細(xì)胞（pAPC，例如樹(shù)突狀細(xì)胞）、肝細(xì)胞或肌細(xì)胞中的 mRNA 表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)：

1、pAPC 中的 mRNA 表達(dá)對(duì)于啟動(dòng)抗原特異性 T 細(xì)胞并非必需；

2、肌細(xì)胞中的 mRNA 表達(dá)能誘導(dǎo)相當(dāng)或更強(qiáng)的免疫應(yīng)答（包括針對(duì) SARS-CoV-2 的免疫應(yīng)答），提示了抗原交叉呈遞（cross-presentation）或交叉著裝（cross-dressing）可能比 pAPC 直接表達(dá) mRNA 更具影響；

3、肝細(xì)胞中的 mRNA 表達(dá)則會(huì)抑制抗原特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答，部分機(jī)制通過(guò) PD-1/PD-L1 通路實(shí)現(xiàn)。

在攜帶表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的淋巴瘤細(xì)胞的小鼠模型中，通過(guò) miRT 技術(shù)沉默肝細(xì)胞表達(dá)的 TAA mRNA 疫苗，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答并減輕腫瘤負(fù)荷。這表明非 pAPC 細(xì)胞的表達(dá)能調(diào)控對(duì) mRNA 編碼蛋白的免疫應(yīng)答，而引入 miRT 可定向增強(qiáng)或削弱 mRNA-LNP 的免疫原性。

該研究顛覆了兩個(gè)傳統(tǒng)觀點(diǎn)——

1、傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，樹(shù)突狀細(xì)胞作為專(zhuān)業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，直接攝取并表達(dá)抗原對(duì)于啟動(dòng) T 細(xì)胞免疫至關(guān)重要，然而，該研究顯示，其他細(xì)胞（例如肌細(xì)胞）表達(dá)抗原，隨后通過(guò)交叉呈遞或交叉著裝的方式被樹(shù)突狀細(xì)胞捕獲并提呈給 T 細(xì)胞，是啟動(dòng)有效免疫的更主要途徑。

2、傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，疫苗遞送的抗原在任何體細(xì)胞表達(dá)都可能有益。但該研究發(fā)現(xiàn)，mRNA 在肝細(xì)胞中表達(dá)反而會(huì)抑制抗原特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。關(guān)閉 mRNA 疫苗在肝細(xì)胞中的表達(dá)，能夠顯著增強(qiáng)疫苗的免疫效果。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究顛覆了對(duì) mRNA 疫苗作用機(jī)制的簡(jiǎn)單理解，并指出了通過(guò)精細(xì)調(diào)控 mRNA 的細(xì)胞特異性表達(dá)來(lái)優(yōu)化疫苗設(shè)計(jì)、增強(qiáng)免疫效力的新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03099-z

原標(biāo)題：《Nature子刊：阻止mRNA疫苗在肝臟表達(dá)，可增強(qiáng)mRNA疫苗效果》

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