基因遺傳并非刻在石頭上的銘文，而是一幅可以被修改的水墨畫——表觀遺傳修飾正如同那支蘸水揮毫的筆。DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質構象……這些標記如同季節(jié)更替般動態(tài)變化，調(diào)控著基因的開合。也正因其“可逆性”，表觀遺傳成為藥物干預的理想靶點。目前，F(xiàn)DA已批準9款表觀遺傳藥物，主要用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但對占癌癥90%以上的實體瘤療效有限，亟需新靶點與新策略。

▲戚煒

面對這一全球性挑戰(zhàn)，中國正加速布局?！丁笆奈濉贬t(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確將“表觀遺傳調(diào)控劑”列為前沿技術方向，鼓勵高校與企業(yè)協(xié)同攻關。在上海張江這片創(chuàng)新高地上，上?？萍即髮W生命科學與技術學院研究員戚煒帶領團隊，以化學生物學與病理生理學為雙翼，深入探索轉錄因子和表觀遺傳“書寫器”和“閱讀器”的機制和功能。他們利用藥物篩選優(yōu)化和復雜藥效評估，成功設計出高親和力候選小分子，并推進了科技成果轉化和臨床申報。這些成果不僅拓展了人類對表觀遺傳和轉錄調(diào)控的認知，更為開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的同類首創(chuàng)（first-in-class）藥物奠定基石。戚煒曾說：“藥物研發(fā)不是復制粘貼，而是讀懂生命最細膩的筆觸?！痹趪彝苿由镝t(yī)藥高質量發(fā)展的時代浪潮中，這種融合基礎深度與應用前瞻的研究范式，恰是中國創(chuàng)新藥從“中國制造”邁向“中國創(chuàng)造”的關鍵支點。

帶著問題回歸源頭

人們常說，基因是生命的藍圖，但戚煒更愿意將它比作一本未加標點的古籍——DNA序列固然重要，但真正決定哪些段落被誦讀、哪些章節(jié)被封存的，卻是那套看不見的“注釋系統(tǒng)”，那些表觀遺傳蛋白機器，不改變文字本身，卻深刻影響著整本書的敘事節(jié)奏。而她的使命，就是破譯這套沉默語言，并將其轉化為治愈疾病的良方。

戚煒對于生命最初的理解，來源于從醫(yī)的母親?！靶r候我雖然不懂其中原理，但卻可以明確地感受到這是給他人帶去助益的職業(yè)，那些看似平凡的職業(yè)行為，正如涓滴匯聚成河，幫患者撫平疾病的皺褶，所以我渴望投身其中。”但同時戚煒也很清楚，她或許為自己選擇了一條不那么容易的道路，于是無論是校園中來去匆匆的腳步，還是實驗室不滅的燈火，都被其化作“積小勝為大勝”的必然。

后來，戚煒一路從南京走到了美國西南醫(yī)學中心；從跨國藥企的資深研究員，成長為高校講臺上的青年導師；從腫瘤靶向藥物的機制探索和研發(fā)，到肥胖和脂肪肝治療新策略的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)；從基礎科學的精微解析，到專利轉化的產(chǎn)業(yè)落地——她的科研軌跡，既是一條個人成長的螺旋上升之路，也折射出中國生物醫(yī)藥從“跟跑”到“并跑”乃至局部“領跑”的時代圖景。她不做喧囂的宣告者，只做安靜的解碼人，在基因沉默的縫隙里，聽見了生命最深沉的回響。

埋首科研的過程中也不乏“精彩的突圍”——2018年，戚煒做出一個令眾人驚訝的決定：毅然離開瑞士諾華生物醫(yī)學研究中心（以下簡稱“諾華”），加入上?？萍即髮W，成為一名副教授。彼時，她在諾華已深耕10年，作為項目負責人推動多個抗腫瘤新藥項目。其中PRC2（多梳抑制復合體2）變構抑制劑已推進至臨床試驗，分子機制研究于2017年發(fā)表于《自然·化學生物學》（Nature Chemical Biology），她是第一作者。這項工作揭示了EED蛋白上全新的藥物結合口袋，并驗證了通過變構調(diào)控實現(xiàn)高選擇性抑制的可行性，是后續(xù)臨床藥物開發(fā)的關鍵基礎。此時，她在工業(yè)界得心應手，擁有代表“成功”的各項要素——資深同行的廣泛認同、光鮮亮麗的職業(yè)規(guī)劃、如日方升的平臺成長路徑與可觀的薪資收入……但令她最終選擇“逆行”的原因，或許是只有科研者才能深切體會的——家國情懷和學術自由。

“在外企，工作目標非常明確——做出可以上市的新藥。這意味著，我們沒有太多探索、試錯的空間?！逼轃樆貞浀?，“工作中會遇到一些關鍵科學問題：為什么有些病人響應、有些不響應？能不能從疾病機理角度找到全新的靶點？隨著經(jīng)驗的積累，我越來越清楚，它們的探索路徑或許不在工業(yè)界，而是藏在更深層的基礎研究里?！?/p>

所以，戚煒渴望回到源頭，去追問那些尚未被回答的問題。不過，十年風雨磨礪，她早已褪去初入研究路的稚嫩，形成了更為清晰篤定的發(fā)展思維：要最大限度地發(fā)揮自身優(yōu)勢，將工業(yè)界對“質量”“效率”“臨床需求”的敏感度帶回學術界，培養(yǎng)既懂科學原理又具工程思維的新一代科研人才?！拔蚁胱寣W生們知道，一篇漂亮的論文只是起點，真正的價值在于它能否最終惠及患者，特別是國內(nèi)的患者。”

于是，戚煒的這一次轉身，代表著更深的扎根。正如她長期以來所相信的那樣：“科學不是孤島，它是連接實驗室與病床之間的橋。而我們要做的，就是讓這座橋更加寬闊和堅固?！蓖瑫r，她暗暗下決心，要依托國內(nèi)的研發(fā)型藥企做轉化。

讓成果“看得見、用得準”

回到高校后，戚煒并未放下在工業(yè)界錘煉出的“武器庫”。她將研究焦點繼續(xù)鎖定在PRC2這一關鍵的表觀遺傳調(diào)控機器上。PRC2通過催化組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化（H3K27me3），像一把無形的鎖，將眾多抑癌基因“封印”在染色質深處。在淋巴瘤、肉瘤等多種癌癥中，PRC2活性異常升高，成為腫瘤生長的隱形推手。

2022年，團隊在《細胞死亡與疾病》（Cell Death and Disease）上發(fā)表重要成果，系統(tǒng)解析了PRC2抑制劑MAK683的抗癌新機制。他們發(fā)現(xiàn)，此類藥物不僅能激活經(jīng)典的衰老通路p16，更關鍵的是，它能廣泛“解鎖”一組與衰老相關分泌表型（SASP）相關的基因，如GATA4、MMP2/10等。這些基因的表達重塑了腫瘤微環(huán)境，引發(fā)慢性炎癥與免疫細胞浸潤，從而在p16缺失的模型中依然有效抑制腫瘤生長。這項研究為PRC2抑制劑的臨床應用提供了超越傳統(tǒng)認知的理論支撐。

這是回答“藥物如何起效”，團隊也研究了“對誰最有效”。2024年，他們在《先進科學》（Advanced Science）上發(fā)表研究，通過全基因組CRISPR-Cas9篩選，首次揭示：骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-ACVR1信號軸是決定PRC2抑制劑療效的關鍵。研究發(fā)現(xiàn)，PRC2通過H3K27me3直接抑制BMP6、BMP7及ACVR1（一種Ⅰ型BMP受體）的表達。當使用抑制劑后，這條被“封印”的通路可重新激活，強力驅動B細胞淋巴瘤細胞走向分化與凋亡。尤為關鍵的是，ACVR1的表達水平可作為預測藥物響應的潛在生物標志物，輔助“精準用藥”?！拔覀儾粌H要造出‘矛’，還要找到‘眼’?！逼轃樥f，“只有這樣，創(chuàng)新藥才能從‘廣譜試錯’走向‘有的放矢’?！?/p>

就在PRC2研究穩(wěn)步推進的同時，戚煒的目光也逐漸投向另一個重大健康挑戰(zhàn)：代謝性疾病?！胺蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH）在全球范圍內(nèi)高發(fā)，卻長期缺乏有效的治療手段。而膽固醇代謝紊亂，正是其核心病理環(huán)節(jié)之一?！?022年，團隊在《肝臟病學》（Hepatology）上報道了一種新型化合物25-HL。此分子源于對膽固醇合成因子SREBP2的抑制劑篩選，能有效改善NASH的多重病理特征。在Ldlr基因敲除小鼠模型中，25-HL不僅能顯著降低血清和肝臟中的總膽固醇、甘油三酯水平，還強力抑制了炎癥因子（如TNFα、IL-6）和纖維化標志物（如Col1a1、αSMA）的表達。與臨床藥物奧貝膽酸（OCA）的頭對頭比較中，25-HL在降脂和抗炎方面展現(xiàn)出更優(yōu)潛力。這項成果雖聚焦于疾病干預，卻也引出了一個更根本的問題：膽固醇合成的核心轉錄因子SREBP2，究竟是如何高效、協(xié)同地激活下游數(shù)百個基因的？

帶著這個問題，戚煒團隊開啟了新一輪探索。2025年5月，他們在《自然·代謝》（Nature Metabolism）上發(fā)表了里程碑式的工作，將研究視野從染色質拓寬到了細胞核內(nèi)的物理空間組織——生物分子凝聚體。他們利用光控相分離技術，首次發(fā)現(xiàn)：入核后的nSREBP2能通過其N端內(nèi)在無序區(qū)（IDR-N）發(fā)生液-液相分離，形成功能性凝聚體。此“液滴”并非雜亂聚集，而是與RNA聚合酶Ⅱ、轉錄共激活因子BRD4等一起凝聚，實現(xiàn)爆發(fā)式轉錄激活。團隊精確定位到IDR-N中的第178位苯丙氨酸（F178）殘基是驅動相分離的核心動力。當他們構建F178A點突變小鼠時，奇跡出現(xiàn)了：小鼠肝臟和血液中的膽固醇水平顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)，不僅為動脈粥樣硬化等重大疾病的治療開辟了全新方向——不局限于單個蛋白，而是調(diào)控整個轉錄凝聚體——更將“相分離”這一前沿物理概念與經(jīng)典代謝通路深度融合，展現(xiàn)了生命調(diào)控的物理之美。

眼下，團隊在NASH和代謝相關疾病方面的探索正在繼續(xù)。2026年2月，他們還在《自然》（Nature）上發(fā)表了最新的工作，報道了GPNMB-RYK軸在肝細胞中調(diào)控SREBP和脂質沉積的新發(fā)現(xiàn)，并提出GPNMB可作為有效靶點的NASH潛在治療策略。“這將是一條蜿蜒不絕的探索之路！”戚煒篤定地說。

從現(xiàn)在到未來

上述科研方向，已經(jīng)足以讓戚煒的日程排得滿滿當當，而她卻還有兩部分難以割舍的重要工作——成果的落地轉化與科研人才的培養(yǎng)工作。

▲上?？萍即髮W戚煒團隊

從實驗室的燒瓶到患者的藥盒，中間一向橫亙著一道轉化的鴻溝。多年來，戚煒憑借在工業(yè)界的寶貴經(jīng)驗，正努力架設跨越這座鴻溝的橋梁。她與和徑醫(yī)藥合作研發(fā)的新型EED抑制劑HJM-353，已于2022年底獲得中美兩國Ⅰ期臨床試驗許可，擬用于治療晚期血液腫瘤和實體瘤。這不僅是對其早期基礎研究的臨床驗證，也是中國原創(chuàng)新藥走向國際的重要一步。近幾年，戚煒團隊科技成果的轉化價值持續(xù)走高，不僅申請了多項國內(nèi)和國際專利，還榮獲了上海市及長三角高價值專利運營大賽獎項。此外，圍繞SREBP2相分離機制和NASH治療靶點，戚煒也積極參與創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)推動項目向產(chǎn)業(yè)進發(fā)。

同時，戚煒始終清晰地規(guī)劃著未來：一方面，要將PRC2抑制劑與BMP-ACVR1通路的研究推向臨床，驗證其作為生物標志物的價值；另一方面，要深入探索SREBP2相分離凝聚體的精細調(diào)控網(wǎng)絡，尋找干預代謝疾病的全新策略。在戚煒看來，科研的價值不僅在于發(fā)表高水平論文，更在于能否真正解決臨床痛點?！拔覀冏龅氖恰杏玫幕A研究’，”她說，“每一個數(shù)據(jù)、每一篇論文，都應該指向一個更清晰的治療路徑?！?/p>

一邊是實驗室里等待分析的數(shù)據(jù)，另一邊還有課堂上求知若渴的學生。在教學方面，戚煒則極為看重啟發(fā)式互動和批判性思維的培養(yǎng)?！袄蠋熣f到底只是后來者人生路上的領航人，還是階段性的。所以我希望我的學生能夠學會主動學習獨立思考，我們能夠共同成長、‘自己發(fā)光’。唯有如此，我們才能在未來各自的領域里，照亮更廣闊的天地。”也正因為這種想法，即便再忙，戚煒也從未放棄鍛煉的習慣與在校園里的片刻獨處時光?！澳呐轮皇亲咦呗贰⒖纯礃?、望望天，也是對自我身心一種很好的滋養(yǎng)，”她說，“科研需要全身心的投入，但也需要留白去孕育靈感?！?/p>

短暫休息之后，目光終要再次聚焦，這或許是每一位在時代浪潮中不懈奮斗的青年科技工作者的縮影——既偶爾疲憊，又甘之若飴；既有面向世界科技前沿的雄心，也有服務國家重大需求的擔當；既有坐穿冷板凳的定力，也有打通產(chǎn)學研壁壘的智慧。在每一位戚煒心中，或許都藏著同一份生活藍本——雖然夢想千姿百態(tài)，但對探索的執(zhí)著卻始終如一。