Nature顛覆性發(fā)現(xiàn)：雄激素竟能抑制腦腫瘤

2026-05-08 15:24

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

包括膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）在內(nèi)的許多癌癥，男性發(fā)病率更高，且男性患者的預后更差。造成這種性別差異背后的機制，目前尚不清楚，但可能涉及部分由雄激素等性激素驅(qū)動的免疫反應。這些激素被認為會抑制 T 細胞抗腫瘤免疫，從而促進癌癥進展。

2026 年 5 月 6 日，克利夫蘭醫(yī)學中心、邁阿密大學米勒醫(yī)學院、轉(zhuǎn)化基因組學研究所等機構(gòu)的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Androgen loss accelerates brain tumour growth via HPA axis activation 的研究論文。

該研究顛覆性發(fā)現(xiàn)，雄激素實際上發(fā)揮著抑制腦腫瘤的作用，雄激素（例如睪酮）的缺失會通過下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA）信號軸的過度激活，促進膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的生長。

在非生殖器官（例如膀胱、結(jié)直腸系統(tǒng)、肺、皮膚和大腦）中，癌癥的性別差異早已為人所知。實際上，近期的研究已開始揭示這些差異背后的機制?？傮w而言，在這些癌癥中，男性患者的發(fā)病率更高，預后更差。性激素和性染色體（包括 Y 染色體的缺失）是導致癌癥內(nèi)在或外在性別差異的主要因素。最近，雄激素在抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用及其對免疫檢查點抑制劑治療的影響已被確定。具體而言，在去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌和結(jié)腸癌的小鼠模型中，抑制雄激素受體（AR）信號通路可增強抗 PD-1 治療的效果，這是由于 AR 信號通路誘導了 T 細胞耗竭。因此，阻斷 AR 可與抗 PD-1 和 PD-L1 阻斷協(xié)同作用，以恢復 T 細胞功能。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最常見且惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤。GBM 同樣表現(xiàn)出性別差異，男性患者的預后更差。因此，人們已投入大量精力來探究這種差異的潛在機制，包括腫瘤內(nèi)在因素和腫瘤微環(huán)境因素。已有研究報道，雄激素信號通路通過增強體外的癌細胞增殖、遷移和侵襲來促進 GBM 的生長。相反，在免疫缺陷小鼠和非原位移植小鼠模型中，雄激素信號通路的缺失則會抑制腫瘤生長?；谶@些發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（AR）阻斷已被提議作為 GBM 的潛在治療方法。然而，雄激素對 GBM 的綜合影響，尤其是免疫區(qū)室和器官特異性微環(huán)境的參與，尚未得到充分研究。

雄激素在大腦性別分化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，尤其是在產(chǎn)前時期，其作用比幾乎所有其他非生殖器官都更為顯著。雄激素信號轉(zhuǎn)導通過引導男性典型神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育來使男性大腦男性化，從而調(diào)節(jié)男性個體的行為特征。此外，由于芳香化酶（一種將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的酶）在大腦中的高表達且區(qū)域差異明顯，大腦中的雄激素信號轉(zhuǎn)導與其他器官相比具有獨特的調(diào)節(jié)機制。

鑒于大腦中雄激素信號轉(zhuǎn)導的獨特性質(zhì)，雄激素信號轉(zhuǎn)導可能在某種程度上對包括膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）在內(nèi)的腦腫瘤的性別差異有所貢獻。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，雄激素在腦腫瘤中具有此前未被報道的抑制腫瘤作用。通過小鼠模型，研究團隊證明了通過去勢（閹割）導致雄激素缺失，會加速顱內(nèi)腫瘤生長，而在顱外腫瘤中則觀察到相反的效果（抑制腫瘤生長）。

研究團隊在患有膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的男性患者中也觀察到了類似的效果——睪酮（一種雄激素）治療顯著降低了他們的死亡風險。

在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）雄性小鼠模型中，去勢導致的全身 T 細胞功能障礙是由血清皮質(zhì)類固醇水平升高所驅(qū)動的，這些皮質(zhì)類固醇作用于髓樣細胞，從而促進免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境的形成。從機制上來說，去勢的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）小鼠的下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA）信號軸的過度激活是由白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子（TNF）介導的神經(jīng)炎癥信號轉(zhuǎn)導增強所驅(qū)動的?？臻g轉(zhuǎn)錄組學分析進一步揭示，雄激素的缺失，會增強小膠質(zhì)細胞中炎癥小體的激活，從而促進這種神經(jīng)炎癥狀態(tài)。