原創(chuàng) 馬特洪峰 醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

L型傳染力更強(qiáng)，防護(hù)措施不可松懈！

迄今為止，世界范圍內(nèi)已經(jīng)累計(jì)有9萬多新冠肺炎確診病例，明確傳染源特征對(duì)于控制疫情至關(guān)重要?！靶滦凸跔畈《菊嬲脑搭^是什么”、“新型冠狀病毒中間宿主又是什么”、“新型冠狀病毒變異了嗎？”……有關(guān)新冠病毒的起源和演化問題一直是百姓討論和科學(xué)家研究的熱點(diǎn)。

3月3日，由中國科學(xué)院主辦的《國家科學(xué)評(píng)論（National Science Review）》上發(fā)表了一篇有關(guān)新冠肺起源與進(jìn)化的最新研究，是目前為止最大規(guī)模的新冠病毒全基因組分子進(jìn)化分析。

文章標(biāo)題：《關(guān)于SARS-CoV-2的起源與持續(xù)進(jìn)化》

小編帶你扒一扒這項(xiàng)研究做了啥？

新冠病毒也許和蝙蝠沒那么親，

穿山甲還不能錘

在本項(xiàng)研究中，通過基因組水平上的分子進(jìn)化分析，研究者對(duì)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和其他種類冠狀病毒，包括SARS病毒（SARS-CoV）、4株蝙蝠來源病毒（SARSr-CoV，RaTG13，ZXC21，ZC45和BM48-31）、1株穿山甲來源病毒（GD Pangolin-CoV）、6個(gè)穿山甲基因組數(shù)據(jù)（GX Pangolin SARSr-CoV ）進(jìn)行了比較。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新冠病毒和蝙蝠冠狀病毒株RaTG13的全基因組核酸序列差異較?。?%），與穿山甲冠狀病毒以及SARS病毒差異大。在這之前也有研究比較過兩種病毒全基因組序列上差異，結(jié)果是存在96.2%的相似性，與本次研究結(jié)果（差異4%）是一致的。

但是，研究者認(rèn)為這種分析方法存在缺陷，原因是全基因組測序分析是將非同義位點(diǎn)（位點(diǎn)上發(fā)生的突變導(dǎo)致氨基酸序列改變）和同義位點(diǎn)共同納入計(jì)算差異程度，而通常非同義位點(diǎn)突變受到強(qiáng)烈的負(fù)性選擇，個(gè)體在進(jìn)化中容易被淘汰，這將導(dǎo)致我們低估病毒株間的進(jìn)化差異程度。

因此，本項(xiàng)研究在全基因組中挑選出受自然選擇壓力小的中性位點(diǎn)（通常為密碼子第三位，受負(fù)性選擇影響小）進(jìn)行比較分析。結(jié)果顯示，新冠病毒和RaTG13的分子進(jìn)化差異達(dá)到了17%，遠(yuǎn)高于全基因組測序的4%。

令人驚訝的是，按如此計(jì)算方式，新冠病毒和蝙蝠冠狀病毒RaTG13之間的遺傳差異是人類與黑猩猩之間的14倍?？磥?，新冠病毒和蝙蝠并沒有我們想象的那么親。

另外，已有研究提示新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）的RBD結(jié)構(gòu)域中，6個(gè)關(guān)鍵功能氨基酸與穿山甲新冠病毒GD Pangolin-CoV的同源，因此，新冠病毒也許在穿山甲體內(nèi)進(jìn)行過重組，這是之前相關(guān)論文推測穿山甲為新冠肺炎中間宿主的重要原因之一。

但是在本次研究中，研究者發(fā)現(xiàn)新冠病毒和GD Pangolin-CoV之間近期發(fā)生過重組的可能性很小。同源現(xiàn)象的出現(xiàn)，可能是刺突基因的高突變率和自然選擇力量共同作用的結(jié)果，所以目前還是沒有出現(xiàn)穿山甲是新冠病毒中間宿主的確切證據(jù)。

新型冠狀病毒已發(fā)展2種亞型，

傳染力有差異！

除了溯源，研究者還對(duì)來自公共數(shù)據(jù)庫的103個(gè)新型冠狀病毒株基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行了遺傳分析。結(jié)果顯示這些毒株已經(jīng)發(fā)生了149個(gè)突變（43個(gè)同義突變，83個(gè)非同義突變，2個(gè)提前終止突變），其中多數(shù)是近期產(chǎn)生。根據(jù)基因序列的第28144位點(diǎn)的堿基種類，101株可被劃分入2個(gè)亞型：L型（第28144位點(diǎn)是T堿基，編碼亮氨酸，Leu）和S型（第28144位點(diǎn)是C堿基，編碼絲氨酸，Ser）。

1、 L型傳染力強(qiáng)，增殖速度快

從進(jìn)化上看，S型更古老，L型由S型進(jìn)化而來，雖然如此，L型卻有數(shù)量優(yōu)勢，占比達(dá)到70%，并且存在更多突變。研究者推測，這是因?yàn)椋琇型具有更強(qiáng)的傳染力和較快的增殖速度，這使它在人群中迅速播散，在此過程中積累了比S型更多的突變。

2、多數(shù)L型走“國際路線”，S型走“國內(nèi)路線”

研究者還發(fā)現(xiàn)，在武漢患者來源的病毒株中96.3%是L型，而在武漢以外地區(qū)的病毒株中，L型占比為61.6%，L型似乎在武漢比S型更易流行（p=0.0004）。

圖2：新冠病毒兩種亞型時(shí)空分布的變化

將1月7日前后分離的毒株中的亞型比例進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)L型比例下降（96.2%→62.2%），S型比例卻上升了。研究者認(rèn)為這是因?yàn)樵谝咔槿姹l(fā)后，中國政府采取了強(qiáng)有力的綜合防控措施，侵襲力較強(qiáng)的L型新冠病毒感染者更容易表現(xiàn)出臨床癥狀，于是更容易受到醫(yī)療干預(yù)。相反，傳染性弱的S型受到的干預(yù)弱，負(fù)向選擇壓力小，所以出現(xiàn)了S型感染人數(shù)比例增高的現(xiàn)象。

可能存在更多的亞型突變嗎？

在103株病毒中有2株無法被簡單歸入L型或S型，那它們是新的突變亞型嗎？其中一株分離自美國確診的病例，確診前曾于武漢逗留。

這株新冠病毒的第8782位點(diǎn)和第28144位點(diǎn)不像大多數(shù)病毒株一樣僅存在C或者T，而是在上述兩個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)了C與T混合的現(xiàn)象，研究者認(rèn)為，這當(dāng)然可能是一種新的亞型，但可能性更大的是這位患者既感染了L型又感染了S型的新冠病毒。

另外，一位有武漢旅行史的的澳大利亞確診病例，其分離毒株出現(xiàn)了多重簡并核苷酸，研究者推測造成這種現(xiàn)象的原因是患者至少感染了兩種不同亞型的新冠病毒。很可惜，目前還沒有足夠證據(jù)排除L和S型以外其他亞型的存在，當(dāng)然也無法證實(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了新的突變亞型。

至今全世界已有9萬余例新冠肺確診患者，卻僅有100多條基因組序列分析上傳，并且沒有規(guī)范采樣，導(dǎo)致大量數(shù)據(jù)被遺漏。由于非常有限的樣本數(shù)量，研究必然受限。另外，這也是本研究無法更細(xì)致的描述不同亞型的新冠病毒與地域和時(shí)間分布關(guān)系的重要原因之一。

圖3：A.美國確診的病例毒株第8782位點(diǎn)和第28144位點(diǎn)出現(xiàn)了C與T混合的現(xiàn)象 B.澳大利亞確診病例分離毒株出現(xiàn)了多重簡并核苷酸

對(duì)診療有什么意義？

一旦有新的研究成果出爐，我們最關(guān)心的是怎樣將理論用到實(shí)際中去。本項(xiàng)研究的一個(gè)重要推論是不同亞型的新冠病毒，其侵襲力很可能不同。這為細(xì)化新冠肺炎診斷提供了依據(jù)，意味著臨床上可通過增加病毒測序，確定患者病毒亞型，對(duì)臨床特征和病情發(fā)展進(jìn)行預(yù)判，據(jù)此更新改進(jìn)治療方案。

但如前所述，因樣本數(shù)量質(zhì)量問題，研究本身結(jié)論會(huì)存在一定局限性，除發(fā)病日期和確診地點(diǎn)等簡單信息外，病例的其他資料無法獲得，這意味著無法把基因組數(shù)據(jù)和病例臨床資料聯(lián)合分析，得到更強(qiáng)有力的證據(jù)。然而，這些短板對(duì)我們有提示意義，那就是迫切需要更快速完整的數(shù)據(jù)共享和更深入的綜合性研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL et al: A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020.

[2].Wong MC, Cregeen SJJ, Ajami NJ, Petrosino JF. Evidence of recombination in coronaviruses implicating pangolin origins of nCoV-2019. bioRxiv. 2020.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文作者：馬特洪峰

責(zé)任編輯：施小雅

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原標(biāo)題：《新冠病毒已突變?yōu)?種亞型！L型“瀟灑”，S型“老實(shí)”!》

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