當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月9日，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了一篇由19位學(xué)者合作完成的研究文章“Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study”，回顧分析了在新冠肺炎（COVID-19）疫情早期，成年患者的臨床過程中與死亡率相關(guān)的危險(xiǎn)因素，及攜帶病毒的傳播能力。

該文章的作者團(tuán)隊(duì)為來自北京、武漢兩地的醫(yī)療人員，包括北京中日友好醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、武漢市肺科醫(yī)院（武漢市結(jié)核病防治所）、武漢金銀潭醫(yī)院等，文章的通訊作者是北京中日友好醫(yī)院呼吸科主任曹彬，以及金銀潭醫(yī)院結(jié)核病科主任陳華。

在這項(xiàng)回顧性、多中心隊(duì)列研究中，作者們針對(duì)在2020年1月31日前出院或死亡的金銀潭醫(yī)院和武漢肺科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室確診的所有COVID-19成人住院患者（≥18歲），通過從他們的電子病歷中提取的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、治療和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、用于病毒RNA檢測(cè)的系列樣品，比較幸存者和非幸存者之間的差異。

通過使用單變量和多變量logistic回歸方法，作者們認(rèn)為，年齡較大、序貫性臟器衰竭評(píng)分（SOFA）較高、血液中D-二聚體水平大于1μg/L是新冠肺炎成年患者的潛在危險(xiǎn)因素，往往預(yù)后不良。

此外，值得注意的是，作者們還發(fā)現(xiàn)確診患者攜帶新冠病毒的時(shí)間較長(zhǎng)，即病毒傳播的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，這將為以后隔離感染患者和采取最佳抗病毒干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

這項(xiàng)研究包括191例患者（金銀潭醫(yī)院135例，武漢肺科醫(yī)院56例），其中137例出院，54例在醫(yī)院死亡。

在這些患者中，91（48％）例患有合并癥，其中高血壓最為常見（58，30％），其次是糖尿?。?6，19％）和冠心?。?5，8％）。

對(duì)于該論文的意義，曹彬在接受《柳葉刀》采訪時(shí)表示：“目前還未被回答的一個(gè)科學(xué)問題是：死亡病人的危險(xiǎn)因素是什么？第二，我們?cè)凇读~刀》發(fā)表的第一篇論文中，以及國(guó)內(nèi)同行在國(guó)內(nèi)國(guó)際期刊發(fā)表的論文中，并沒有非常詳細(xì)地描述病人在住院過程中臨床特點(diǎn)的轉(zhuǎn)歸變化趨勢(shì)。這是我們希望在這篇論文中想為大家詳細(xì)闡述的一個(gè)點(diǎn)。第三，到目前為止，還沒有一篇論文報(bào)告COVID-19病人，特別是一些重癥、危重癥病人，從發(fā)病到病毒轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。這篇論文首次報(bào)告這個(gè)規(guī)律。我們希望讀者通過這篇文章能夠了解這三個(gè)重要的臨床科學(xué)問題?！?/p>

此前的3月3日，《柳葉刀》預(yù)印版（Preprints with The Lancet）發(fā)布了武漢協(xié)和醫(yī)院等團(tuán)隊(duì)的研究成果，探討了與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的部分因素。該研究同樣發(fā)現(xiàn)，高齡（特別是60歲以上）和有更多基礎(chǔ)疾?。ê喜Y）的患者死亡率上升。

首批成人患者死亡危險(xiǎn)因素分析

作者們此次研究的對(duì)象是2019年12月29日（即首批COVID-19患者入院時(shí)間）至2020年1月31日之間死亡或出院的患者。由于直到2月1日，金銀潭醫(yī)院和武漢肺科醫(yī)院都是當(dāng)時(shí)武漢僅有的轉(zhuǎn)診COVID-19患者的指定醫(yī)院，所以研究納入了疫情暴發(fā)初期所有因COVID-19住院且結(jié)果明確（死亡或出院）的成人患者。

由于在2020年1月11日之前，新冠病毒RNA檢測(cè)結(jié)果不能在電子病歷中獲得，因此，該研究沒有納入全部41名武漢首批確診新冠肺炎的患者，僅納入了其中29名。

為了探討與院內(nèi)死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，研究人員使用了單變量和多變量logistic回歸模型。考慮到樣本中的死亡病例總數(shù)為54，為避免模型過度擬合，作者們根據(jù)此前的研究發(fā)現(xiàn)與臨床限制因素選擇了5個(gè)變量進(jìn)行多變量分析。

這5個(gè)變量分別是：血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、SOFA評(píng)分、冠心病和年齡。

研究中患者（包括死亡組和幸存組）的5個(gè)變量以及性別等信息統(tǒng)計(jì)

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這191名患者的中位年齡為56歲（IQR 46·0–67·0），范圍為18歲至87歲，大多數(shù)患者為男性。

近一半的患者患有合并癥，且死亡患者中有合并癥的比例高達(dá)67%。

患者入院時(shí)最常見的癥狀是發(fā)燒和咳嗽，其次是痰液的產(chǎn)生和疲勞。淋巴細(xì)胞減少癥發(fā)生在77位（40％）患者中。181例（95％）患者接受了抗生素治療，41例（21％）患者接受了抗病毒治療（洛匹那韋/利托那韋）。

死亡患者和幸存者之間，系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇激素和靜脈內(nèi)免疫球蛋白的使用存在明顯差異，使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白的患者在死亡組中有36例，占67%，遠(yuǎn)高于在幸存者中的比例（10，7%）。

從疾病發(fā)作（入院前）到出院的中位時(shí)間為22天，而從疾病發(fā)作到死亡的中位時(shí)間為18.5天。

在研究的所有患者中，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation）的患者為32例，其中31例（97％）死亡。他們中從發(fā)病到有創(chuàng)機(jī)械通氣的中位時(shí)間為14.5天。

3名患者使用了體外膜肺氧合（ECMO），但3人均死亡。死亡患者的并發(fā)癥發(fā)生率高于幸存者，敗血癥（Sepsis）是最常見的并發(fā)癥，其次是呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、心力衰竭和敗血性休克。

一半的死亡患者出現(xiàn)了繼發(fā)性感染，32例進(jìn)行了有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者中的10例（31％）發(fā)生了呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。

在單變量分析中，糖尿病或冠心病患者的院內(nèi)死亡率更高。

與院內(nèi)死亡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，OR（odds ratio）為定義比數(shù)比，Univariable OR為單變量OR，Multivariable OR為多變量OR，OR越大則該項(xiàng)與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大

研究人員發(fā)現(xiàn)，年齡、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多，以及升高的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶、高敏感性心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶、d-二聚體、血清鐵蛋白、IL-6（白介素-6）、凝血酶原時(shí)間、肌酐和降鈣素也與患者的死亡相關(guān)。

幸存者的基線淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于死亡患者，在幸存者中，在發(fā)病后第7天淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低，在住院期間有所改善，而在死亡患者中，研究人員觀察到嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少直至死亡。

年齡、敗血癥與心肌損傷

研究者們表示，此前已有報(bào)道認(rèn)為年齡是與SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）和MERS（中東呼吸綜合征）死亡率相關(guān)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前的研究證實(shí)，COVID-19患者的年齡增加與死亡相關(guān)。

作者們認(rèn)為，人體內(nèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的年齡依賴性缺陷，以及隨著年齡增加2型細(xì)胞因子的過量生產(chǎn)可能導(dǎo)致病毒復(fù)制控制不足和更長(zhǎng)時(shí)間的促炎反應(yīng)，進(jìn)而可能導(dǎo)致不良結(jié)果。

作者們表示，SOFA評(píng)分是敗血癥和敗血性休克的良好診斷指標(biāo)，反映了多器官功能障礙的狀態(tài)和程度。盡管細(xì)菌感染通常被認(rèn)為是敗血癥的主要原因，但病毒感染也會(huì)引起敗血癥綜合征。

此前，研究者們發(fā)現(xiàn)，近40％的成年人由于病毒感染而在社區(qū)獲得性肺炎中發(fā)生敗血癥。

然而在此次研究中，一半以上的患者患有敗血癥。此外，作者們還發(fā)現(xiàn)超過70％的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于10.0×10?/L或降鈣素原低于0.25 ng / mL，并且這些患者在入院時(shí)未檢測(cè)到細(xì)菌病原體。

敗血癥是一種常見的并發(fā)癥，可能直接由新冠病毒感染引起，但作者們表示，仍需要進(jìn)一步研究以確定COVID-19中敗血癥的發(fā)病機(jī)理。

曹彬在接受采訪時(shí)表示，“我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)的這些珍貴資料也提示，基礎(chǔ)科學(xué)家在基礎(chǔ)研究中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注這些問題。比如，SOFA評(píng)分高的問題，SOFA評(píng)分高預(yù)示著病人有sepsis，而這些病人在初期沒有細(xì)菌感染。以前所關(guān)注的sepsis往往指的是嚴(yán)重的細(xì)菌感染和細(xì)菌敗血癥，但是這次我們首次發(fā)現(xiàn)：在沒有細(xì)菌感染的情況下，病人已經(jīng)出現(xiàn)了sepsis。所以，本研究也提示，在以后的COVID-19發(fā)病機(jī)制研究中，基礎(chǔ)科學(xué)家應(yīng)把研究重點(diǎn)放在病毒感染引起的病毒性膿毒癥的發(fā)病機(jī)制上?！?/p>

死亡患者與幸存患者的淋巴細(xì)胞、D-二聚體水平對(duì)比

與幸存者相比，死亡患者的D-二聚體、高敏感性心肌肌鈣蛋白I、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶和IL-6水平明顯升高，并且隨著疾病惡化而越來越高。

人血液內(nèi)D-二聚體正常定量一般小于200μg/L，D-二聚體升高可能由心肌梗死、腦梗死、肺栓塞、靜脈血栓形成、感染及組織壞死等導(dǎo)致。

大約90％的肺炎住院患者的凝血活性增強(qiáng)，其特征就是D-二聚體濃度升高。在此次研究中，作者們發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平高于1μg/ L與COVID-19的致命結(jié)果相關(guān)。

據(jù)報(bào)道，在急診部門發(fā)現(xiàn)的感染或敗血癥患者中，高水平的D-二聚體與28天死亡率（28-day mortality）相關(guān)。

病癥的促成機(jī)制包括系統(tǒng)性促炎細(xì)胞因子反應(yīng)，該反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的介質(zhì)，其通過局部炎癥直接促成斑塊破裂，帶來促凝血因子的誘導(dǎo)和血流動(dòng)力學(xué)變化，并最終容易導(dǎo)致局部缺血和血栓形成。

在肺炎患者中，心臟并發(fā)癥（包括新的或惡化的心力衰竭，新的或惡化的心律不齊或心肌梗塞）很常見。而對(duì)于新冠病毒而言，其受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）在心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，因此，至少在理論上可以證明新冠病毒感染有可能直接帶來心臟損傷。

值得注意的是，盡管未報(bào)道具體的病毒檢測(cè)研究，但在COVID-19的死亡病例中，已有研究報(bào)告指出患者心臟組織存在間質(zhì)單核炎性浸潤(rùn)。

“排毒期”平均為20天，最長(zhǎng)可達(dá)37天

研究發(fā)現(xiàn)，在幸存者中，中位的患者“排毒期（viral shedding）”為20天（IQR 17.0-24.0），但在死亡患者中，直到患者死亡他們都能持續(xù)傳播病毒。在幸存者中，作者們觀察到的最短排毒期為8天，最長(zhǎng)為37天。

死亡和幸存的COVID-19住院患者的主要癥狀、結(jié)局和發(fā)病后的排毒期等

在接受洛匹那韋/利托那韋治療并出院的29例患者中，從發(fā)病到開始抗病毒治療的中位時(shí)間為14天，他們的中位排毒期為22天。

探討病毒的排毒期（即在患者體內(nèi)能夠檢測(cè)到新冠病毒RNA的時(shí)間）對(duì)于患者隔離政策和抗病毒治療時(shí)間的指導(dǎo)均具有重要意義。研究者們表示，在嚴(yán)重的流感病毒感染中，延長(zhǎng)的排毒期與致命的后果相關(guān)，而及時(shí)且較長(zhǎng)的抗病毒治療可能會(huì)縮短排毒期。

同樣，有效的抗病毒治療可能會(huì)改善COVID-19的預(yù)后，盡管在當(dāng)前研究中未觀察到洛匹那韋/利托那韋治療后排毒期的縮短。

從病情嚴(yán)重程度來看，作者們發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重（severe）患者的平均排毒期為19天，而危重（critical）患者為24天。

所有患者從發(fā)病到敗血癥發(fā)生的中位時(shí)間為9天，到發(fā)生ARDS約12天，其次是急性心臟損傷（15天），急性腎臟損傷（15天）和繼發(fā)感染（17天）。

對(duì)此，曹彬在接受采訪時(shí)表示，“對(duì)于病毒引起的病毒性肺炎，抗病毒治療是必須的。而且，要想減少病毒復(fù)制，縮短病毒排毒時(shí)間，未來采用可能有效的辦法包括：一個(gè)是采用更強(qiáng)的抗病毒藥物 ，另一個(gè)是早用抗病毒藥物，第三個(gè)是兩種或以上有效抗病毒藥物聯(lián)合治療。但這些都需要進(jìn)一步研究探索?！?/p>