編輯小文 世界頂尖科學(xué)家論壇

北京時(shí)間3月19日，世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表中國團(tuán)隊(duì)關(guān)于抗艾滋藥物洛匹那韋 / 利托那韋治療重癥新冠病毒?。–OVID-19）的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。研究稱，與常規(guī)支持治療相比，洛匹那韋 / 利托那韋在對(duì)于新冠重癥患者治療中收效甚微，并未出現(xiàn)臨床狀況改善或死亡率降低。

這是新冠病毒疫情暴發(fā)以來，世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志首次發(fā)表治療COVID-19的臨床試驗(yàn)結(jié)果，也是在包括SARS在內(nèi)的近20年新發(fā)傳染病疫情期間發(fā)表的屈指可數(shù)的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果。同期配發(fā)的NEJM社論稱贊該臨床試驗(yàn)為英勇之舉。

該項(xiàng)研究的通訊作者為中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬，武漢市金銀潭醫(yī)院院長張定宇，中國工程院副院長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院院長、國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王辰。另一項(xiàng)名為瑞德西韋的治療COVID-19的潛在藥物的臨床研究也由曹彬、王辰領(lǐng)銜。

洛匹那韋 / 利托那韋商品名克力芝，屬于 HIV - 蛋白酶抑制劑。從1月23日中國國家衛(wèi)健委辦法的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第三版），就將克力芝納入國家推薦的藥物中。該藥在新冠肺炎治療上的效果以及安全性方面一直頗具爭議。

圖片來源自國家衛(wèi)健康委文件

該研究在199例確診重癥患者中展開，是一項(xiàng)遵守隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽的嚴(yán)格臨床科學(xué)試驗(yàn)。其中，99例被隨機(jī)分配至洛匹那韋-利托那韋組，100例被隨機(jī)分配至常規(guī)治療組。分別接受常規(guī)治療聯(lián)合14日的每日兩次洛匹那韋-利托那韋（分別為400mg和100mg）治療或者單獨(dú)常規(guī)治療。

主要判斷的依據(jù)是至臨床狀況改善的時(shí)間，其定義為從隨機(jī)分組至7分等級(jí)量表評(píng)分改善2分或者出院（以先發(fā)生的一項(xiàng)為準(zhǔn)）的時(shí)間，以先發(fā)生的一項(xiàng)為準(zhǔn)。

研究團(tuán)隊(duì)介紹：臨床狀況改善終點(diǎn)的判定曾被用于流感研究中，也是WHO研發(fā)藍(lán)圖（R&D Blueprint）專家組推薦的標(biāo)準(zhǔn)。等級(jí)量表在之前已被用作重癥流感住院患者臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。

7分等級(jí)量表包括以下等級(jí)：

1. 未住院，且可繼續(xù)從事日?；顒?dòng)；

2. 未住院，但無法繼續(xù)從事日?；顒?dòng)；

3. 住院治療，不需要吸氧；

4. 住院治療，需要吸氧；

5. 住院治療，需要經(jīng)鼻高流量氧療、無創(chuàng)機(jī)械通氣或這兩者；

6. 住院治療，需要ECMO、有創(chuàng)機(jī)械通氣或這兩者均需要；

7. 死亡。

其他臨床結(jié)局包括在第7日和第14日時(shí)采用7分等級(jí)量表評(píng)估的臨床狀況、28日死亡率、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、生存者的住院時(shí)長以及從治療開始至死亡的時(shí)間（天數(shù)）。

病毒學(xué)指標(biāo)包括隨時(shí)間推移，檢出病毒RNA的患者比例以及病毒RNA滴度曲線下面積（AUC）測定值。

安全性結(jié)局包括治療期間發(fā)生的不良事件、嚴(yán)重不良事件和提前停止治療。不良事件根據(jù)美國國立癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（National Cancer Institute Common Terminology Criteria forAdverse Events）4.0版進(jìn)行分級(jí)。

很遺憾的是，研究顯示，洛匹那韋 / 利托那韋收益甚微。

臨床狀況改善的時(shí)間方面，洛匹那韋-利托那韋治療與常規(guī)治療無差異。

洛匹那韋-利托那韋組和常規(guī)治療組的28日死亡率相似（19.2%vs.25.0%；差異，-5.8個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，-17.3~5.7）。

兩組在各時(shí)間點(diǎn)可檢出病毒RNA的患者百分比相似。

在改良意向治療分析中，與常規(guī)治療相比，洛匹那韋-利托那韋治療使至臨床狀況改善的中位時(shí)間提前了1天（風(fēng)險(xiǎn)比，1.39；95% CI，1.00~1.91）。

洛匹那韋-利托那韋組的胃腸道不良事件發(fā)生率較高，但常規(guī)治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較高。13例患者（13.8%）因不良事件提前停止洛匹那韋-利托那韋治療。

圖：意向治療人群中至臨床狀況改善的時(shí)間。

研究團(tuán)隊(duì)也指出了本試驗(yàn)有幾項(xiàng)局限性。其中尤其重要的是本試驗(yàn)未采用盲法，因此知曉分組情況可能影響了臨床決策，進(jìn)而可能影響了7分等級(jí)量表的使用。研究團(tuán)隊(duì)指出將繼續(xù)隨訪這些患者，評(píng)估其遠(yuǎn)期預(yù)后。兩組患者的基線特征基本平衡，但洛匹那韋-利托那韋組的咽喉部病毒載量略高，因此該組的病毒復(fù)制可能較多。

研究團(tuán)隊(duì)指出，雖然洛匹那韋-利托那韋未能顯著加速臨床狀況的改善，未能降低死亡率，也未能減少咽喉部檢出的病毒RNA。但這些早期數(shù)據(jù)將為未來開展研究評(píng)估該方案和其他藥物對(duì)新冠病毒感染的療效提供指導(dǎo)。SARS治療中曾將洛匹那韋-利托那韋與其他抗病毒藥聯(lián)用，目前也正在MERS-CoV中研究聯(lián)合用藥，而在COVID-19治療中將洛匹那韋-利托那韋與其他抗病毒藥聯(lián)用可否增強(qiáng)抗病毒效果，改善患者臨床結(jié)局仍有待確定。

在隨論文配發(fā)的編輯評(píng)論指出：

為什么洛匹那韋-利托那韋沒有顯示更有效，可能有兩個(gè)主要原因：

1、作者選擇了一個(gè)特別具有挑戰(zhàn)性的人群。

由于參與研究的患者都是危重病患，已經(jīng)有相當(dāng)大的組織損傷（對(duì)照組肺功能受損，死亡率為25%）。即使是高活性的抗菌藥物對(duì)晚期細(xì)菌性肺炎的療效也有限。

2、洛匹那韋并不是治療SARS-CoV-2的針對(duì)性藥物。與使用洛匹那韋-利托那韋治療的患者的血清水平相比，抑制病毒復(fù)制所需的藥物濃度相對(duì)較高。目前對(duì)抑制SARS-CoV-2復(fù)制說需的藥物濃度知之甚少。

編輯評(píng)論同時(shí)提出：試驗(yàn)是在病毒被確診后幾天內(nèi)開始的，而且感染測試的開發(fā)和部署非常迅速，這意味著測試特征尚未完全確定。值得注意的是，35%的通過鼻咽拭子檢測出SARS-CoV-2陽性的患者在第一天通過口咽拭子檢測時(shí)呈陰性。這是由于評(píng)估地點(diǎn)、患病時(shí)間、測試特征的不同，還是僅僅是疾病的自然演變？此外，42%的患者在第28天病毒載量呈陽性，但當(dāng)時(shí)的定量數(shù)據(jù)顯示，病毒載量很低，可能接近檢測閾值。由于該檢測檢測到核酸，陽性結(jié)果并不一定表明感染病毒的產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)表明，評(píng)估從嚴(yán)重疾病中恢復(fù)后的傳播能力將是幫助控制傳播的優(yōu)先事項(xiàng)。

評(píng)論指出，盡管洛匹那韋-利托那韋對(duì)Covid-19患者的療效似乎不高，但這項(xiàng)研究有許多重要的收獲。調(diào)查人員適當(dāng)?shù)卮_定了速度的優(yōu)先順序，設(shè)計(jì)了一個(gè)能夠迅速得出答案的試驗(yàn)。很明顯，快速啟動(dòng)的高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)在流行病情況下也是可能的。隨著危險(xiǎn)的冠狀病毒爆發(fā)的繼續(xù)，這些試驗(yàn)的結(jié)果，無論是令人信服的陽性結(jié)果還是令人信服的陰性結(jié)果，都將成為臨床治療的中心。

論文鏈接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=featured_home

評(píng)論鏈接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2005477

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