原創(chuàng) 80后菠蘿博士 菠蘿因子

文|菠蘿

（一）

晚期癌癥之所以難搞，一個(gè)重要的原因是容易發(fā)生耐藥。無論化療還是靶向藥，經(jīng)常最開始的時(shí)候效果不錯(cuò)，但過一陣子，就有些討厭的癌細(xì)胞變得耐藥，帶來麻煩。

在很多人心目中，耐藥的癌細(xì)胞是進(jìn)化優(yōu)勢品種，天不怕地不怕，很難殺死。

真是這樣么？

并不是。

上面那句話說對(duì)了一半，耐藥的癌細(xì)胞確實(shí)是“優(yōu)勢品種”，但并不是“天不怕地不怕”。癌細(xì)胞也不是“進(jìn)化”，而是“演化”。

我們都聽說過達(dá)爾文的“進(jìn)化論”，知道物競天擇，適者生存。但其實(shí)更準(zhǔn)確地說，這應(yīng)該叫“演化論”。嚴(yán)復(fù)把英國著名博物學(xué)家赫胥黎的書翻譯為《天演論》，是更科學(xué)的說法。

哺乳動(dòng)物不斷演化，產(chǎn)生了老鼠，兔子，猩猩和人類。

人類并不比其它生物高級(jí)， 只是更適合目前所處的環(huán)境。

人有很多特質(zhì)，包括制造工具能力、語言能力、虛擬想象力等，讓我們具備了一些優(yōu)勢。但要說人類是生物進(jìn)化的頂端，是最高級(jí)的物種，完全是自欺欺人。人類平時(shí)依靠工具，在自己的舒適區(qū)里耀武揚(yáng)威，但一旦換個(gè)環(huán)境，我們就原形畢露。

菠蘿打油詩之

高級(jí)人類

人類啊，

號(hào)稱地球主宰，

號(hào)稱高級(jí)動(dòng)物，

但裸體丟到大草原，

世界首富，

還不如一只野兔。

別說哺乳動(dòng)物了。病毒比人類出現(xiàn)得早得多，結(jié)構(gòu)也簡單得多，但最近小小的新冠病毒把人類社會(huì)搞得天翻地覆。

人和病毒，到底誰更高級(jí)？

同樣的道理，癌細(xì)胞在體內(nèi)不斷演化，產(chǎn)生了對(duì)各種藥物敏感度不同的癌細(xì)胞小群體。耐藥的癌細(xì)胞，也是一種癌細(xì)胞，它們并不更高級(jí)，只是更適應(yīng)當(dāng)下的環(huán)境。

（二）

在壓力下適者生存的故事，隨時(shí)隨地都在發(fā)生。

哥倫布發(fā)現(xiàn)新大陸，標(biāo)志著美洲大陸開發(fā)殖民的新開端，也給幾萬年前就落戶美洲的土著印第安人帶來了巨大的災(zāi)難。

據(jù)估計(jì)，歐洲人來到美洲之后，接近90%的印第安人都先后死去。罪魁禍?zhǔn)撞皇菓?zhàn)爭，而是各種傳染病：麻疹、天花、霍亂等等。這些歐洲人帶來的細(xì)菌病毒，讓沒有免疫力的印第安人毫無招架之力。

如果把人類比作地球上的癌細(xì)胞，那么這些細(xì)菌病毒就像抗癌藥，先殺死了大量的歐洲人，又殺死了大量的印第安人。但無論歐洲還是美洲，都有一部分人活了下來，就像耐藥的癌細(xì)胞。

很明顯，這些活下來人，并不比以前的人高級(jí)，只不過因?yàn)榉N種因素，對(duì)這些病原體有更好的抵抗力，在當(dāng)時(shí)的環(huán)境中，能活得更好。

他們當(dāng)然也不是天不怕地不怕?；鹕降卣?，酷熱嚴(yán)寒，機(jī)槍炸彈，都隨時(shí)可能要他們的命。

類似的道理，耐藥的癌細(xì)胞，也并不是什么都?xì)⒉凰?。它們只是碰巧更適應(yīng)當(dāng)下的環(huán)境而已?？拱┧幰彩前┘?xì)胞生活環(huán)境的一部分。

從生物學(xué)上來講，沒有癌細(xì)胞是無懈可擊的。只不過很多時(shí)候，我們的研究還不夠，還沒有找到方法，攻擊它們最薄弱的環(huán)節(jié)。

（三）

有的時(shí)候，暫時(shí)停藥，就可能讓耐藥的癌細(xì)胞很不開心。

最近《科學(xué)》雜志上剛發(fā)表一篇論文，發(fā)現(xiàn)有些對(duì)化療耐藥的癌細(xì)胞，會(huì)通過抑制生長信號(hào)通路和DNA修復(fù)通路等方式來對(duì)抗藥物。

通過降低生長和DNA修復(fù)速率，有化療藥的時(shí)候，這種癌細(xì)胞有優(yōu)勢。但如果停掉化療藥，給癌細(xì)胞換個(gè)環(huán)境，那耐藥的細(xì)胞反而生長更緩慢，同時(shí)積累更多不利的DNA突變，遠(yuǎn)不如以前的癌細(xì)胞。

不僅是化療，靶向藥也可能這樣，甚至還能更夸張。

2013年，《自然》雜志發(fā)表了一篇很有趣的論文，揭示了一種叫“抗癌藥成癮”的神奇現(xiàn)象。

BRAF突變的黑色素瘤的細(xì)胞，使用對(duì)應(yīng)的靶向藥后，通常一段時(shí)間后就會(huì)產(chǎn)生耐藥。意想不到的是，這些耐藥的癌細(xì)胞居然對(duì)靶向藥產(chǎn)生了依賴！沒有它就活不下去了。

如果把靶向藥撤走，很多耐藥細(xì)胞就不行了，停止生長，甚至死亡！

真是靶向藥虐我千百遍，我待靶向藥如初戀。

由于“抗癌藥成癮”現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，有人開始在嘗試對(duì)某些靶向藥使用“間歇性給藥方案”，也就是在“用藥-停藥-用藥-停藥”之間不斷切換，而不是一直持續(xù)用藥。

這背后的邏輯是，用藥讓普通的癌細(xì)胞不爽，停藥讓耐藥的細(xì)胞不爽。不斷反復(fù)，或許可能帶來更好的效果。

這目前還主要是理論，需要臨床研究來證明。但在某些腫瘤中，確實(shí)已經(jīng)有案例顯示間歇性給藥是可行的，不僅能控制腫瘤生長，而且毒性通常更低。對(duì)于一些年紀(jì)大，身體差的患者而言，這或許是一個(gè)值得考慮的選擇。

到底哪些抗癌藥存在“抗癌藥成癮”的現(xiàn)象？間歇性給藥適合哪些腫瘤？間歇性給藥能否延緩耐藥？這些關(guān)鍵問題值得好好研究。

總之，沒有最牛X的癌細(xì)胞，只有最適應(yīng)當(dāng)時(shí)環(huán)境的癌細(xì)胞。任何事兒都有兩面性，耐藥的癌細(xì)胞，換到新環(huán)境中，可能反而是劣勢。

對(duì)一種療法耐藥的癌細(xì)胞，如果換成另一種療法，用截然不同的原理來攻擊癌細(xì)胞，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞所處的微環(huán)境，依然可能取得好的效果。

為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，我們需要更多科研，需要更多創(chuàng)造力，需要更多元化的武器。這樣才能在出現(xiàn)耐藥的時(shí)候，攻擊癌細(xì)胞新的弱點(diǎn)，繼續(xù)控制它們的生長。

一起加油吧！

致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

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Intermittent dosing with vemurafenib in BRAF V600E-mutant melanoma: review of a case series.

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