原創(chuàng) 瑞金醫(yī)院藥劑科 瑞金藥師講用藥 收錄于話題#罕見病1個

2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，亨廷頓氏舞蹈癥被收錄其中。受益于國內(nèi)藥審改革對罕見病藥物的重視，又有新藥上市。

2020年5月18日，氘代丁苯那嗪片獲批上市，用于治療與亨廷頓?。℉D）有關(guān)的舞蹈病及成人遲發(fā)性運動障礙（TD）。中國是美國之后全球第二個批準該藥物的國家。

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“死亡之舞——亨廷頓舞蹈癥”

Huntington’s disease (HD)

病因

亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease, HD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病。病因是由于亨廷頓基因上多核苷酸重復序列的錯誤表達，影響了不同的分子通路，最終導致神經(jīng)功能失調(diào)和退化。

亨廷頓舞蹈癥的致病基因出現(xiàn)在每個細胞中，但它只殺死兩類大腦細胞，因而破壞患者大腦內(nèi)的皮層和紋狀體，引起起舞動作。

臨床表現(xiàn)

亨廷頓舞蹈癥臨床癥狀復雜多變。起病隱匿，進展緩慢，以運動障礙（如舞蹈樣動作）伴進行性認知能力下降、精神功能障礙終至癡呆為該病的主要特征?；颊咄ǔＴ?0歲左右發(fā)病，且病情呈進行性惡化，并通常在發(fā)病15～20 年后死亡。

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運動障礙

舞蹈癥是亨廷頓病中最常見的運動障礙。所以常將其稱為亨廷頓氏舞蹈病。大多數(shù)患者初期表現(xiàn)為精細動作協(xié)調(diào)不能，輕微的不自主運動，構(gòu)音障礙，腱反射亢進；中期逐漸發(fā)展為明顯的舞蹈動作，為無目的、無規(guī)律的肢體、面部和軀干運動，表現(xiàn)為張口、撅嘴、伸舌、聳肩、身體前驅(qū)后仰、手舞足蹈等，情緒激動和緊張時加重，睡眠時消失。隨意運動更為困難，眼動異常包括快速掃視不能和凝視障礙，吞咽困難，大多數(shù)患者失去工作能力；晚期患者表現(xiàn)為運動遲緩、強直和張力障礙、吞咽困難、行動困難、陣攣、錐體束征，行為異常更為嚴重，生活不能自理。盡管舞蹈病是癥狀發(fā)作時最常見的運動障礙，但隨著疾病的發(fā)展，它逐漸被肌張力障礙和帕金森病所替代，因此在病程晚期不是非常明顯。

2

認知能力下降

亨廷頓病癡呆癥的認知能力下降通常始于易怒、邋遢和喪失興趣，初期表現(xiàn)為日常生活失去計劃性，記憶力下降（輕度認知障礙有時早于運動障礙），注意力下降；中期表現(xiàn)為反應遲鈍，視覺空間能力下降，語言障礙，缺乏自制力。隨著病情的進展，可以觀察到認知遲緩、智力損傷和記憶缺損；在亨廷頓病晚期，語言能力往往會發(fā)生改變，有明顯的精神障礙。亨廷頓病患者癡呆的臨床表現(xiàn)通常始于舞蹈動作或精神癥狀?？偟膩碚f，整體認知能力的下降在之后變得明顯，并最終表現(xiàn)為運動障礙、認知能力下降和精神障礙的三聯(lián)征。

3

神經(jīng)精神癥狀

精神癥狀常常復雜多變，與疾病過程中的腦功能損傷相關(guān)。初期常表現(xiàn)為抑郁和易激惹；中期表現(xiàn)為人格改變，妄想，有時情緒無法控制，有沖動行為；晚期的時候常出現(xiàn)構(gòu)音障礙、睡眠障礙，還可出現(xiàn)人格行為改變，包括反社會行為、精神分裂癥、偏執(zhí)狂和幻覺等。

亨廷頓舞蹈病的治療如圖所示為針對亨廷頓舞蹈病發(fā)病機制中各個環(huán)節(jié)的解決方法，但現(xiàn)階段大部分治療方法都還處于研究階段，而臨床上對癥治療的藥物主要包括丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪等。

丁苯那嗪

2009年，丁苯那嗪 (Xenazine)成為第一個被美國食品與藥品管理局 (FDA) 批準的用于治療亨廷頓病舞蹈癥的藥物。

作用機制：其抗舞蹈病的確切機制尚不明確，但認為與其作為可逆性神經(jīng)末梢單胺（如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、組胺等神經(jīng)遞質(zhì)）耗竭藥相關(guān)。

適應癥：丁苯那嗪為非典型抗精神病藥，F(xiàn)DA批準適應癥僅用于治療亨廷頓氏舞蹈癥，在國內(nèi)未上市。

用法用量：常用日劑量為約50mg，分次口服。如患者日劑量需超過50mg，應檢測細胞色素CYP2D6的代謝類型，劑量依代謝類型進行個體化調(diào)整。

常見不良反應：以嗜睡多見，其次為體位性低血壓、錐體外系不良反應和抑郁等。

注意事項：

1.倦睡是最常見的不良反應，療程中應避免駕車和操縱機器；

2.其他不良反應有體位性低血壓、錐體外系癥狀、胃腸障礙和抑郁情緒。本品可阻斷利血平的作用，減弱左旋多巴的作用；

3.如緊接在單胺氧化酶抑制劑(MAOI)后應用會出現(xiàn)精神錯亂、坐立不安和定向障礙，故不應與MAOI同時應用或在停用MAOI后不到14d內(nèi)應用；

4.用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測，如有低血壓傾向者應考慮監(jiān)測站位生命體征。

氘代丁苯那嗪片

2017年4月，美國FDA批準了治療成人TD的藥物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），該藥物成為第二種被批準用于治療亨廷頓氏舞蹈癥。該藥于2020年5月18日在中國上市，其化學結(jié)構(gòu)上與丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪兩個甲氧基的上氫原子被其同位素氘取代的氘代物。雖然只做了微小的改變，氘代藥物顯示了更優(yōu)的性能。

作用機制：同丁苯那嗪。

適應癥：FDA批準適應癥用于治療亨廷頓氏舞蹈癥。2017年8月美國FDA新增適應癥用于成人治療遲發(fā)性運動障礙。

用法用量：1.未曾接受丁苯那嗪治療的患者：推薦起始劑量為一次6mg，一日一次?？擅恐茉黾?mg，推薦最大日劑量48mg；

2.由丁苯那嗪轉(zhuǎn)為本藥治療的患者：有對應的氘代丁苯那嗪推薦起始劑量（具體對應劑量見相關(guān)表格）；

3.細胞色素P450（CYP）2D6慢代謝型患者，推薦本藥單次最大劑量18mg，最大日劑量為36mg；

4.結(jié)束本藥治療時可直接停藥，無需逐漸減量。

常見不良反應：嗜睡、腹瀉、口干與疲勞等。

注意事項：1.應定期評估本藥對舞蹈病的療效和可能的不良反應，以確定是否需繼續(xù)使用本藥；

2.考慮使用本藥時，應權(quán)衡本藥引起自殺的風險和治療需求；

3. 倦睡是最常見的不良反應，療程中不應駕車和操縱機器；

4.如緊接在單胺氧化酶抑制劑(MAOI)后應用會出現(xiàn)精神錯亂、坐立不安和定向障礙，故不應與MAOI同時應用或在停用MAOI后不到14d內(nèi)應用。

5.本藥禁與丁苯那嗪合用

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供稿/曹烈臻 許倍銘

編輯/藥劑科 陳汝靜

作者簡介

曹烈臻

重慶醫(yī)科大學藥物分析專業(yè); 重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院主管藥師; 上海交通大學瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師進修生

許倍銘

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科主管藥師;神經(jīng)內(nèi)科專科臨床藥師; 衛(wèi)健委臨床藥師培訓基地、中華醫(yī)學會神內(nèi)專業(yè)帶教藥師

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